依莫帕米结合蛋白; EBP

3-β-羟基类固醇-δ-8，δ-7异构酶

HGNC 批准的基因符号：EBP

细胞遗传学位置：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:48,521,808-48,528,716（来自 NCBI）

▼ 说明

EBP 基因编码主要位于内质网的整合膜蛋白，其在甾醇生物合成途径的最后步骤中充当关键酶（Hartill 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

EBP 最初被克隆为苯烷基胺钙离子拮抗剂 emopamil（一种中风动物模型中的抗缺血药物）的 δ 受体结合靶点（Hanner 等，1995）。

▼ 基因功能

EBP 被证明可以结合许多结构不同的分子，包括免疫抑制剂 SR31747A（Labit-Le Bouteiller 等，1998）和化疗药物他莫昔芬（Cho 等，1998）。通过与酵母 erg2 突变体的互补，EBP 被证明可发挥 δ（8）-δ（7） 甾醇异构酶的作用（Silve 等人，1996）。

高通量化学筛选方法已鉴定出可刺激少突胶质细胞祖细胞形成少突胶质细胞并在体内功能性增强髓鞘再生的小分子。胡布勒等人（2018） 表明，这些早髓鞘形成小分子的多种功能不是通过其典型靶标发挥作用，而是通过直接抑制 CYP51（601637）、TM7SF2（603414） 或 EBP（胆固醇生物合成途径中的一小部分酶）发挥作用。这些酶的 8,9-不饱和甾醇底物的后续积累是促进少突胶质细胞形成的关键机制节点，因为 8,9-不饱和甾醇在以纯化形式提供给少突胶质细胞祖细胞时是有效的，而缺乏这种结构特征的类似甾醇没有影响。胡布勒等人（2018） 的结论是，他们的结果为大多数已知的少突胶质细胞形成小分子增强剂定义了一种基于甾醇的统一作用机制。

▼ 测绘

汉纳等人（1995） 和 Schindelhauer 等人（1996） 通过辐射杂交和 FISH 分析将 EBP 基因定位到 Xp11.23-p11.22。显然，之前将 CDPX2 分配给 Xq28 是一个错误。特劳普等人（1992） 声称排除 Xp11 作为 X 连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的突变位点； Derry 等人对该家族进行了分子研究（1999） 证明 Xp11 实际上并不被排除在外。

▼ 生化特征

德里等人（1999） 认为子宫内雄性的丧失可能与有毒甾醇中间体的存在有关。编码 7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7; 602858）（胆固醇生物合成的最终酶）的基因突变导致 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400），这一事实表明，胆固醇生物合成异常直接参与了某些特征。 Td/CDPX2 表型。

▼ 分子遗传学

X 连锁显性点状软骨发育不良 2

德里等人（1999） 在 8 名 X 连锁显性软骨发育不良 punctata-2 CDPX2（302960） 女性患者中，有 7 名发现了 EBP 基因的杂合突变（参见，例如 300205.0001-300205.0002）。在这 7 个突变中，5 个突变被预测为完全无效等位基因（4 个无义单碱基替换和 1 个产生移码和截短蛋白质的基因内缺失）。框内 3-bp 缺失和 2 个相同的无义突变（R63X） 涉及相同的潜在甲基化 CpG 二核苷酸，这可能代表了一个“热点”突变。对于突变。单个错义突变 R110Q 与 Td 一样，改变了一个保守氨基酸；它位于异构酶蛋白同一胞质结构域中距 Td 取代仅 3 个氨基酸的远端。 Derry 等人调查了一个患有 CDPX2 的家庭。 Traupe 等人（1999） 报道了这一点（1992）和克莱顿等人（1989）；霍姆斯等人报告了另一个家庭（1987）。

同时且孤立地，Braverman 等人（1999） 使用 SSCP 分析和基因组 DNA 测序在所有 7 个研究的 CDPX2 病例中发现了杂合 EBP 突变。他们通过在甾醇-δ（8）异构酶缺陷型酵母菌株中表达2个错义等位基因，证实了它们的功能意义。

由于 X 连锁显性软骨发育不良 punctata-2 和 CHILD 综合征（308050） 之间的临床相似性，Grange 等人（2000） 分析了一名典型儿童综合征患者的血浆甾醇。该患者的 8-脱氢胆固醇和 8（9）-胆固醇水平升高，程度与 CDPX2 患者相同。作者随后在患者的 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶基因的外显子 3 中发现了无义突变。作者认为，至少某些儿童综合征病例是由 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶缺陷引起的，并且与 CDPX2 等位，尽管儿童综合征与 CDPX2 的异常几乎完全是单侧分布。 CDPX2 的双侧疾病仍有待解释。科尼格等人。 Grange 等人（2002） 指出儿童综合征与 EBP 基因突变之间的关联（2000） 是错误的，实际上是一个主要是单侧受累的 CDPX2 病例。科尼格等人（2002） 指出，通常表现出不对称受累的 X 连锁显性疾病，例如 CDPX2，可能会通过极端偏侧化的例外方式引起，而 CHILD 综合征通常表现出极端偏侧化，但可能例外地表现为几乎对称排列的皮肤病变。

哈斯等人（2000）分析了7个孤立家族的EBP基因。他们发现了 3 个无义突变和 2 个移码突变（1 个缺失和 1 个插入）。在 2 个家族中，发现了已知的突变。作者在表现出轻微疾病症状（例如扇形性白内障）的祖母或有两个受影响女孩的健康父母中没有发现突变。他们假设这些不相关的家族可能是体细胞和性腺嵌合体的例证。

赫尔曼等人（2002） 在 26 名疑似患有 X 连锁显性点状软骨发育不良的女性中寻找突变。在所研究的 26 名女性中，有 22 名发现了 EBP 基因突变，其中 22 名患者中有 20 名表现出甾醇谱异常。其中十三个突变是新颖的。受影响的雌性有典型的皮肤表现，除一只外，所有雌性都有骨骼发育不良。赫尔曼等人（2002） 得出结论，血浆甾醇分析是疑似 CDPX2 女性（包括散发病例的临床上未受影响的母亲）中是否存在 EBP 突变的高度特异性和敏感指标。没有确定明确的基因型/表型相关性，可能是因为表型表达很大程度上受到受影响女性中 X 失活模式的影响。

治愈综合症

米伦斯基等人（2003） 描述了一名 2.5 岁白人男性的 EBP 基因中的半合子非马赛克错义突变（L18P; 300205.0013），该突变伴有发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作和皮肤斑片状色素沉着，与 MEND 综合征一致（MEND; 300960 ）。

Furtado 等人在 2 名患有 MEND 综合征的无关男孩中进行了研究（2010） 鉴定了 EBP 基因中的半合错义突变（W47C; 300205.0014）。没有对该变异进行功能研究，但两名患者的血浆 8（9）-胆固醇和 8-脱氢胆固醇水平均升高，这与酶缺陷一致。在这两种情况下，这种突变都是从未受影响的母亲那里继承的。

▼ 动物模型

“破烂”（Td） 是一种 X 连锁半显性小鼠突变，与产前雄性致死率相关。杂合雌性个体较小，在 4 至 5 日龄时会出现角化过度的皮肤斑块，其中不再生长毛发，导致成年体毛出现条纹。在一些受影响的女性中也观察到颅面异常和脚趾扭曲。 Td 的表型与 X 连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 杂合人类女性以及另一种 X 连锁半显性小鼠突变“裸斑”中所见的表型相似（双酚A）。 Bpa 基因（NSDHL；300275）由 Liu 等人鉴定（1999），他证明它编码一种与 3-β-羟基类固醇脱氢酶同源的蛋白质，该酶在胆固醇生物合成的后续步骤之一中发挥作用。 CDPX2患者表现出皮肤缺陷，包括线状或轮状萎缩性和色素性病变、横纹角化过度、毛发粗糙无光泽和脱发、白内障和骨骼异常，包括身材矮小、四肢根状缩短、骨骺点画和颅面缺陷。德里等人（1999） 鉴定出 Td 小鼠中的缺陷是 δ（8）-δ（7） 甾醇异构酶（称为 emopamil 结合蛋白（Ebp））中的单个氨基酸取代，并且还鉴定了 7 名不相关的 CDPX2 患者中人类 EBP 的改变。

在小鼠 X 染色体近端区域 0.9-cM 间隔的基因中，Ebp 成为候选基因（Derry 等人（1999）），其假设是表型相似的突变体 Td 和 Bpa 中的突变可能涉及在相同代谢途径中起作用的蛋白质，以及 Ebp 作为甾醇异构酶发挥作用的观察结果（Silve 等人，1996）。德里等人（1999） 发现所有 Td 小鼠在位置 454 处显示单核苷酸取代，即 G 到 A 的转变，导致氨基酸位置 107 处精氨酸取代甘氨酸（1999） 证明 5 名 CDPX2 或严重特发性 CDP 患者的血浆和组织中 8-脱氢胆固醇和胆甾醇 8（9）-en-3-β-ol 含量增加，与 δ（8）- 缺陷一致δ（7） 异构酶功能。在具有 Td 突变的雌性小鼠中发现了定量和定性非常相似的甾醇谱。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、TRP29TER

在一个散发性 X 连锁显性软骨发育不良 punctata-2（CDPX2; 302960） 病例中，表现为根茎不对称、骨骺点画、半椎体以及白内障，Derry 等人（1999） 发现 EBP 基因中的 198G-A 核苷酸变化预计会导致蛋白质中的 trp29-to-ter（W29X） 变化。患者出生时有火棉皮肤；脱发和毛发粗糙是后来的特征。该患者还患有 Dandy-Walker 畸形并伴有脑室扩大。

.0002 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、ARG63TER

在一个家族性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 病例和一个散发性 CDPX 病例中，Derry 等人（1999） 发现 EBP 基因中的 298C-T 核苷酸变化预计会导致蛋白质中 arg63-to-ter（R63X） 的改变。该家族病例有不对称身材矮小、脊柱侧弯、骨骺点画、双侧白内障、红皮病和斑片状脱发。在散发病例中，存在不对称根茎、轴后多指畸形、脊柱侧凸、双侧马蹄内翻足、红皮病和斑片状脱发，以及听力损失。右眼出现白内障。

在一个 CDPX2 家族病例中，Braverman 等人在 13 岁时诊断出西班牙裔患者（1999）发现了相同的R63X突变；他们将核苷酸变化称为 EBP 基因外显子 2 中的 187C-T 转变。

.0003 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、GLU80LYS

Braverman 等人在一位患有点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的欧洲裔女性中，在 7 岁时做出了诊断（1999） 鉴定了 EBP 基因外显子 2 中的 238G-A 转变，预计会导致蛋白质中 glu80 到 lys（E80K） 氨基酸取代。

奥顿等人（2003）描述了一个具有 CDPX2 临床特征的男孩的嵌合状态突变（包括那些推测在女性中继发于随机 X 失活的功能嵌合现象的突变）。排除男性 CDPX2 的其他原因，例如 47,XXY 核型和亚态（泄漏）突变。

.0004 已从数据库中删除

.0005 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、IVS3DS、G-T、+1

Braverman 等人在一例家族性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 并伴有 30 周龄自然流产的病例中（1999） 在 EBP 基因的内含子 3 的第一个核苷酸处发现了 G 到 T 的颠换。

.0006 已从数据库中删除

.0007 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、1-BP DEL、390A

在一个孤立的点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 病例中，Has 等人（2000） 发现 EBP 基因外显子 4 中第 390 位 A 出现 1-bp 缺失，从而在密码子 137 处产生移码和过早终止信号。

.0008 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、1-BP INS、586A

在一个孤立的点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 病例中，Has 等人（2000） 在 EBP 基因的外显子 5 中的碱基 586 后面发现了一个 1-bp 的 A 插入，在密码子 196 处产生移码和提前终止信号。

.0009 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、TRP129TER

池川等人（2000） 报道了一个典型的点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的日本孤立病例，其 EBP 基因外显子 4 中的 497G-A 核苷酸发生变化，预计会导致蛋白质中的 trp129-to-ter（W129X） 改变。

.0010 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、GLN175TER

池川等人（2000） 报道了一个典型的点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的日本孤立病例，其 EBP 基因外显子 5 中的 634C-T 核苷酸发生变化，预计会导致蛋白质中的 gln175-to-ter（Q175X） 改变。

.0011 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、TRP196TER

池川等人（2000） 报道了一个典型的点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的日本孤立病例，其 EBP 基因外显子 5 中的 698G-A 核苷酸发生变化，预计会导致蛋白质中的 trp196-to-ter（W196X） 改变。

.0012 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性
EBP、ARG147HIS

哈斯等人（2000） 描述了一个家庭，其中有 2 名患有点状软骨发育不良（CDPX2; 302960） 的儿童，其 EBP 基因有 arg147-to-his（R147H） 突变，但表现出不同的疾病严重程度。白滨等人（2003） 描述了一名具有相同突变的患者，该突变是由外显子 4 中的 440G-A 转变引起的，在她临床上未受影响的母亲中也发现了这种突变。表达分析表明，突变等位基因主要在患者中表达，而两个等位基因均在她的母亲中表达。甲基化分析显示，野生型等位基因在患者体内主要失活，而突变型等位基因在其母亲体内主要失活。因此，由倾斜的 X 染色体失活引起的突变等位基因的表达差异产生了该家族内的不同表型。白滨等人（2003） Sutphen 等人的研究指出，预期是 CDPX2 的一个显着临床特征（1995） 和 Traupe 等人（1992）并提出偏态甲基化可能在这种现象中发挥作用。

.0013 修复综合症
EBP、LEU18PRO

米伦斯基等人（2003） 描述了一名 2.5 岁白人男性 EBP 基因外显子 2 中的半合子非马赛克 leu18-to-pro（L18P） 突变，该突变伴有发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作和皮肤斑片状色素沉着不足（MEND; 300960 ）。尽管该患者有几个典型的 CDPX2 表现（302960），但在 6 周和 13 个月时的骨骼检查中未发现骨骼不对称或点状软骨发育不良。血浆和培养的成纤维细胞中8（9）-胆固醇和8-脱氢胆固醇的水平轻度升高；这促使对 EBP 进行分子分析，揭示了 L18P 突变。该患者的母亲是被收养的，她也有L18P突变。她身材正常，没有不对称现象，没有白内障，胸部有一块色素沉着过度的区域，在伍兹灯检查中看得最清楚，这是 CDPX2 的特征。 Happle（2003） 和 Ikekawa（2004） 对 Milunsky 等人的报告进行了评论（2003）； Happle（2003） 认为该患者具有与 CDPX2 不同的实体。

.0014 修复综合症
EBP、TRP47CYS

Furtado 等人在 2 名患有 MEND 综合征（MEND；300960）的无关男孩中进行了研究（2010） 在 EBP 基因的外显子 2 中发现了半合子 c.141G-T 颠换，导致跨膜结构域 1 中高度保守的残基处发生 trp47 至 cys（W47C） 取代。没有对该变异进行功能研究，但两名患者的血浆 8（9）-胆固醇和 8-脱氢胆固醇均升高，这与酶缺陷一致。在这两种情况下，这种突变都是从未受影响的母亲那里继承的。

.0015 点状软骨发育不良 2，X 连锁显性，非典型
EBP、TYR11TER

在一名患有非典型 X 连锁显性点状软骨发育不良 2（CDPX2; 302960） 的 7 岁男孩中，Arnold 等人（2012） 鉴定了 EBP 基因中的从头半合子 c.33C-A 颠换，导致 tyr11-to-ter（Y11X） 取代。该患者的核型为46，XY，Arnold等人（2012） 表明该患者发生了合子后嵌合。

.0016 修复综合症
EBP、ILE75ASN

在患有 MEND 综合征（MEND; 300960） 的墨西哥家庭成员中，最初由 Barboza-Cerda 等人报道（2013），Barboza-Cerda 等人（2014） 鉴定出 EBP 基因中的半合子 c.224T-A 颠换，导致跨膜结构域 2 中高度保守的残基发生 ile75 至 asn（I75N） 取代。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现该突变。它存在于 2 名接受测试的受影响男性和未受影响的母亲体内；没有证据表明受影响男性的突变存在嵌合现象。未对该变异体进行功能研究，但突变携带者血浆 8（9）-胆固醇和 8-脱氢胆固醇水平升高，这与酶缺陷一致。巴尔博萨-塞尔达等人（2014） 的结论是这是一种亚态突变。

.0017 修复综合症
EBP、TRP47ARG

Hartill 等人在来自患有 MEND 综合征（MEND; 300960） 的家庭的 4 名受影响男性中（2014） 在 EBP 基因中发现了一个半合子 c.139T-C 转变，导致在内质网膜细胞质表面附近的第一个跨膜结构域中的高度保守残基处发生 trp47 到 arg（W47R） 的取代。 dbSNP 数据库中未发现该突变。尚未进行该变异的功能研究，但患者的 8-脱氢胆固醇和 8（9）-胆固醇升高。哈蒂尔等人（2014） 假设突变蛋白是亚态的。这个家庭的主要特征包括智力障碍和行为困难。