连环蛋白，β 样，1； CTNNBL1

核相关蛋白；NAP

此条目中涉及的其他实体：
NYD-SP19，包含

HGNC 批准的基因符号：CTNNBL1

细胞遗传学位置：20q11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:37,694,030-37,872,118（来自 NCBI）

▼ 说明

CTNNBL1 是犰狳蛋白家族的成员，也是前 mRNA 加工因子 19（Prp19）剪接体的一部分（Kuhny 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

Jabbour 等人通过使用牛软骨细胞序列作为探针进行数据库分析，然后进行人胎盘 mRNA 的 RACE 分析（2003）克隆了CTNNBL1。推导的 563 个氨基酸蛋白的计算分子量为 65.2 kb，与其小鼠直系同源物具有 96% 的氨基酸同一性。 CTNNBL1 包含二分核定位信号（BNLS）、高酸性 N 末端 glu/asp 富含区域、核输出信号（NES）和潜在的亮氨酸-异亮氨酸拉链基序。数据库分析确定 NYD-SP19 是 CTNNBL1 的选择性剪接形式，缺少外显子 1-3 和 5。NYD-SP19 同工型包含 376 个氨基酸，并且缺少 BNLS、NES 以及 CTNNBL1 中包含的富含 glu/asp 的区域。 Northern 印迹分析在所有检测的人体组织中检测到 2.1 kb 的转录物，其中骨骼肌、胎盘、心脏、脾脏、睾丸和甲状腺中的表达量最高。在睾丸中，检测到一个额外的 1.9-kb 转录物，它可能代表选择性剪接形式 NYD-SP19。 GRP 融合的 CTNNBL1 和突变体形式的细胞化学研究将 CTNNBL1 定位于中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的细胞核，表明 BNLS 在 CTNNBL1 核定位中发挥作用。折叠识别分析表明 CTNNBL1 与犰狳重复蛋白家族具有结构相似性，包括果蝇犰狳和哺乳动物 β-连环蛋白（CTNNB1；116806）。

▼ 基因功能

Jabbour 等人使用 CTNNBL1 和突变体形式转染至 CHO 细胞，然后进行 DAPI 染色和 TUNEL 测定（2003）表明CTNNBL1引起核浓缩和细胞凋亡，并进一步证明C端亮氨酸-异亮氨酸拉链基序可能是诱导细胞凋亡所必需的。

通过酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析，Conticello 等人（2008）将 CTNNBL1 鉴定为 AID（AICDA; 605257）相互作用蛋白。 CTNNBL1 相互作用所需的 AID 区域突变导致免疫球蛋白（Ig）超突变和类别转换严重减少。表达人类基因的鸡 B 细胞中 CTNNBL1 的靶向失活会减少 IgV 多样化。酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析还揭示了 CTNNBL1 与 CDC5L（602868）的相互作用，并且 Conticello 等人（2008）指出这两种蛋白以及 PRP19（PRPF19; 608330）都存在于 14S 剪接复合物中。染色质免疫沉淀分析表明，与 PRP19 一样，CTNNBL1 与染色质相关，特别是在 Ig 轻链位点。孔蒂塞洛等人（2008）得出结论，CTNNBL1 通过协助 AID 的细胞内转移或将其递送至 Ig 基因座的适当转录活性区域，在 AID 靶向中发挥作用。

Ganesh 等人使用免疫沉淀分析（2011）表明人 CTNNBL1 与 PRP19-CDC5L 复合物和 PRP31 结合（606419）。这种相互作用涉及 CTNNBL1 对 CDC5L 和 PRP31 中核定位信号（NLS）基序的识别。 CTNNBL1 还通过 AID 内的构象 NLS 与 AID 相互作用，并至少部分影响 AID 核积累。与核传递蛋白-α NLS 结合蛋白（参见 600686）一样，CTNNBL1 与包含 NLS 的蛋白的相互作用需要 CTNNBL1 的中央 ARM 结构域，但它表现出独特的 NLS 特异性。此外，与核传递蛋白-α 蛋白不同，CTNNBL1 通过其 N 末端 NLS 结合核传递蛋白-α 蛋白，但不结合核传递蛋白-β 蛋白（参见 602738）。

▼ 基因结构

贾布尔等人（2003）确定 CTNNBL1 基因包含 16 个外显子，跨度超过 178 kb。第四个内含子在 5-prime 剪接位点处包含 AT，在 3-prime 剪接位点处包含 AC，与 GT-AG 剪接点规则不同，但该次要类别位点并未在选择性剪接形式 NYD-SP19 中使用。

▼ 测绘

Jabbour 等人通过基因组序列分析（2003）将 CTNNBL1 基因定位到染色体 20q11.2-q12。他们将小鼠 Ctnnbl1 基因定位到小鼠 2 号染色体的远端。

▼ 分子遗传学

Kuhny 等人对一名 15 岁女孩进行了研究，她的父母是无关的哥伦比亚人，患有免疫缺陷 99，伴有低丙种球蛋白血症和自身免疫性血细胞减少症（IMD99；619846）（2020）在 CTNNBL1 基因（M466V; 611537.0001）中发现了纯合错义突变。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。使用CRISPR/Cas9技术对患者外周血细胞和携带M466V突变的B细胞进行体外功能表达研究表明，突变蛋白得到表达，但与野生型相比稳定性较差。与对照相比，该突变显着降低了 CTNNBL1 和 AICDA 的相互作用，导致 AICDA（605257）的核输入受损和核定位减少。 CTNNBL1 与 CDC5L（602868）的相互作用不受影响，并且与对照相似。患者记忆 B 细胞表现出类别转换重组（CSR）受损，大多数 B 细胞表达 IgM。患者细胞中的体细胞超突变（SHM）也显着减少：患者 B 细胞的 VH 转录本中的平均突变数量为 6.7 个，而健康供体中的平均突变数量为 18.2 个。在转染 M466V 突变的培养 B 细胞中观察到类似的 SHM 缺陷，这些缺陷可以通过表达野生型 CTNNBL1 来挽救。研究结果表明，CTNNBL1 在调节人类 AICDA 依赖性抗体多样化中发挥着重要作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 99 伴有低丙种球蛋白血症和自身免疫性血细胞减少症（1 名患者）
CTNNBL1、MET466VAL

Kuhny 等人对一名来自哥伦比亚的无亲缘关系父母所生的 15 岁女孩进行了研究，她患有免疫缺陷 99 并伴有低丙种球蛋白血症和自身免疫性血细胞减少症（IMD99; 619846）（2020）在 CTNNBL1 基因的外显子 14 中鉴定出纯合 c.1396A-G 转换（c.1396A-G，NM_030877.4），导致 ARMVII 结构域中的保守残基处由 met466 替换为 val（M466V）在C末端。该区域预计会与 AICDA（605257）相互作用。通过外显子组测序发现的 CTNNBL1 突变与家族中的疾病分离。它在gnomAD 数据库中以低频率以杂合状态存在（7.97 x 10（-6））。转染该突变的患者细胞和 B 细胞的体外功能表达研究表明，与对照组相比，它显着降低了 CTNNBL1 和 AICDA 的相互作用，导致 AICDA 的核输入受损和核定位减少。患者记忆 B 细胞表现出类别转换重组（CSR）受损，大多数 B 细胞表达 IgM。患者细胞中的体细胞超突变（SHM）也显着减少：患者 B 细胞的 VH 转录本中的平均突变数量为 6.7 个，而健康供体中的平均突变数量为 18.2 个。在转染 M466V 突变的培养 B 细胞中观察到类似的 SHM 缺陷，这些缺陷可以通过表达野生型 CTNNBL1 来挽救。研究结果表明，CTNNBL1 在调节人类 AICDA 依赖性抗体多样化中发挥着重要作用。