C 型凝集素结构域家族 4，成员 M； CLEC4M

肝脏/淋巴结特异性 ICAM3 抓取非整合素； LSIGN
CD209 抗原样； CD209L
DCSIGN相关蛋白； DCSIGNR

HGNC 批准的基因符号：CLEC4M

细胞遗传学位置：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:7,763,243-7,769,605（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

CD209（604672），也称为 DCSIGN，介导树突状细胞（DC）和静息 T 细胞之间的相互作用（Bashirova et al., 2001）。它还对 HIV-1 gp120 具有高亲和力，超过 CD4（186940）。 CD209 相关的 HIV-1 在转移到 T 细胞之前会在很长一段时间内保持其传染性。

使用 CD209 序列和 Yokoyama-Kobayashi 等人鉴定的部分 cDNA 对胎盘 cDNA 文库进行 PCR 分析（1999），Soilleux 等人（2000）获得了编码CD209L的全长cDNA，他们将其命名为DCSIGNR。序列分析预测CD209L是II型整合膜蛋白，与CD209有77%的一致性。 CD209L 蛋白的 N 端胞质尾带有双亮氨酸基序，是内化序列； 22个残基的跨膜结构域； N-连接糖基化位点；包含 23 个残基序列的 7 个重复序列的颈部；和碳水化合物识别域（CRD），这是钙依赖性甘露糖结合所必需的。 CRD 由 3 个孤立的外显子编码，这种外显子结构也存在于 CD209 和 CD23（151445）中。 RT-PCR 分析检测到 CD209L 在胎盘中的表达，以及在子宫内膜和 DC 系中的低水平表达。

巴希罗娃等人（2001）还获得了编码CD209L的cDNA，他们将其命名为LSIGN。基因组序列和 RT-PCR 分析确定 CD209L 的主要转录物由 7 个外显子组成。作者指出，CD209L 变体中颈部结构域重复的数量可能存在多样性。 Northern 印迹分析在肝脏中检测到一个主要的 2.6-kb 转录本，在肝脏、淋巴结和胸腺中检测到一个 1.9-kb 的转录本； DC中未检测到表达。 RT-PCR 分析证实了 Soilleux 等人报道的表达模式（2000）。免疫组织化学分析表明 CD209L 在肝窦内皮细胞中表达，但在 DC 中不表达。流式细胞术分析表明，CD209L 与 CD209 一样，可有效结合 ICAM3（146631）和 HIV-1 gp120。这种结合可以被甘露聚糖和特定抗体抑制。感染性测定表明，CD209L 以类似于 CD209 的方式增强 T 细胞的 HIV-1 感染。巴希罗娃等人（2001）得出结论，肝脏内和可能淋巴结内的非 DC 谱系细胞可能能够捕获 HIV-1 并将其遗传至淋巴细胞。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Soilleux 等人（2000）确定CD209L基因含有8个外显子。

▼ 测绘

苏耶等人（2000）通过辐射杂交分析，将 CD209L 基因定位到 19p13.3，与 CD209（604672）和 CD23 基因位于一个簇中。凝集素编码基因 CD209 和 CD209L 是由祖先基因复制产生的，位于大约 26 kb 的片段内（Barreiro 等，2005）。

▼ 基因功能

血管紧张素转换酶-2（ACE2; 300335）是 SARS-CoV 的受体，SARS-CoV 是一种引起严重急性呼吸综合征的新型冠状病毒（Li et al., 2003）。杰弗斯等人（2004）发现了一种不同的人类细胞糖蛋白 CD209L，它可以作为 SARS-CoV 的替代受体。免疫组织化学显示 CD209L 在人肺 II 型肺泡细胞和内皮细胞中表达，这两种细胞都是 SARS-CoV 的潜在靶标。其他几种包膜病毒，包括埃博拉病毒和辛德比斯病毒，也使用CD209L作为进入门户，而HIV和丙型肝炎病毒可以与细胞膜上的CD209L结合，但不利用它来介导病毒进入。杰弗斯等人的数据（2004）认为 SARS-CoV 的大 S 糖蛋白可能在病毒感染和发病机制中同时使用 ACE2 和 CD209L。

▼ 生化特征

范伯格等人（2001）生成了 DCSIGN 和 DCSIGNR 的晶体结构，并表明两者的 CRD 对高甘露糖 N 连接寡糖（例如 HIV-1 包膜上存在的寡糖）具有特异性。 CRD 的 DCSIGN 对中的一个单体与 GlcNAc1 的末端 N-乙酰氨基葡萄糖相互作用，而 DCSIGNR 的伴侣单体则与 Ca（+）结合。范伯格等人（2001）提出DCSIGN-和DCSIGNR-寡糖相互作用的机制基础为设计针对HIV-1感染的治疗性和预防性攻击提供了起点。

加德纳等人（2003）对丙型肝炎病毒（HCV）的亲肝性进行了解释，丙型肝炎病毒感染了世界上近 3% 的人口，是肝病的主要原因（Lauer 和 Walker, 2001）。他们证明，LSIGN 和同源分子 DCSIGN（树突状细胞特异性的，结合 HIV 并促进感染）特异性结合感染个体血清中存在的天然 HCV。进一步的研究表明，结合是由 HCV 包膜糖蛋白 E2 介导的，并被特定抑制剂阻断。因此，LSIGN代表HCV的肝脏特异性受体，LSIGN和DCSIGN都可能在HCV感染和免疫中发挥重要作用。

▼ 分子遗传学

CLEC4M在其胞外区的外显子4的串联重复结构域具有相当多的多态性； 69 个碱基对片段有 3 至 9 个重复，其中 7 个重复在一般群体中占主导地位。陈等人（2006）假设 CLEC4M 纯合性或杂合性可能影响个体对 SARS 感染的易感性。因此，他们进行了遗传风险关联研究和一系列体外实验，以检验 CLEC4M 在 SARS 感染中的生物学作用。他们发现 CLEC4M 串联重复纯合子个体不易受到 SARS 感染。 CLEC4M 在非 SARS 和 SARS-CoV 感染的肺中均表达。与CLEC4M杂合子细胞相比，CLEC4M纯合子细胞对SARS-CoV表现出更高的结合能力、更高的蛋白酶体依赖性病毒降解能力和更低的反式感染能力。因此，CLEC4M 的纯合性在 SARS 感染期间发挥保护作用。

Tang 等人通过比较新生儿脐带血样本、大学生和香港老年人作为对照与 SARS 患者和中国北方北京对照的基因型频率（2007）没有发现 CLEC4M 纯合性与 SARS 保护之间存在关联的支持。通过对来自北京和天津的另外 3 个病例对照样本进行基因分型，其中包括 SARS 感染者和血清阴性个体以及医护人员，Zhi 等人（2007）还发现CLEC4M纯合性的保护作用无法复制。在反驳中，陈等人。 Tang等人（2007）指出SARS患者的年龄分布和使用的对照（2007）不匹配，新生儿、大学生和老年人对照人群之间存在显着的基因型差异，表明与年龄相关的选择。陈等人（2007）还指出了Zhi 等人研究中的实验室和统计分析问题（2007）。

李等人（2008）对来自种族匹配人群的 181 名中国 SARS 患者和 172 名对照人群中的 CLEC4M 和 C 型凝集素簇中的其他基因进行了基因分型，发现与疾病易感性或预后没有显着关联。然而，他们在来自中国不同地区（东北、南方和西南）的 1,145 名汉族样本中检测到 CLEC4M 可变数目串联重复序列（VNTR）等位基因的群体分层。对来自7个少数民族的742人的分析表明，位于中国西北丝绸之路沿线的那些与欧洲基因库存在显着混合的人，其纯合性水平较低，与欧洲人群相似。李等人（2008）的结论是，染色体 19p13.3 的凝集素基因簇中不存在 SARS 易感等位基因，之前报道的与 CLEC4M 颈部多态性的关联可能是由于群体分层。

▼ 进化

先天免疫系统构成了宿主抵御病原体的第一道防线。两个密切相关的先天免疫基因 CD209 和 CD209L 直接识别一组病原体，包括细菌、病毒和寄生虫。为了探索病原体对这些先天免疫基因施加选择压力的程度，Barreiro 等人（2005）对来自撒哈拉以南非洲、欧洲和东亚的一组样本进行了重新测序。此外，在整个人类基因组多样性面板中，这两个基因都定义了颈部区域重复次数的变化。基于多样性水平、中性测试、群体遗传距离和颈部长度变异的结果提供了遗传证据，表明 CD209 一直处于强烈的选择性限制之下，防止任何氨基酸变化的积累，而 CD209L 的变异性则最有可能导致这种变化。可能是由非非洲人口的平衡选择行为所塑造的。此外，数据指出颈部区域是此类选择压力的功能目标：CD209 在整个人群的颈部区域呈现恒定的大小，而 CD209L 呈现过度的长度变化，特别是在非非洲人群中。另一个有趣的观察来自基于聚结的 CD209 基因树，其二元类型和时间深度（约 280 万年前）与非洲的祖先人口结构相一致。

▼ 动物模型

Zhou 等人使用食物过敏的小鼠模型（2010）发现，与用 BSA 加霍乱毒素预处理的小鼠相比，通过口服给药用牛血清白蛋白（BSA）和 51 分子甘露糖苷（Man51-BSA）加霍乱毒素预处理的小鼠表现出 BSA 诱导的过敏反应减少。 Man51-BSA 选择性靶向表达 Signr1（CD209 和 CLEC4M 的小鼠同源物）的固有层 DC（LPDC），并诱导 Il10（124092），但不诱导 Il6（147620）或 Il12 p70（参见 161560）。 Man51-BSA 在 Il10-GFP 敲入（老虎）小鼠中诱导了相同的效果。 Man51-BSA 与 Signr1 相互作用导致产生 Cd4 阳性 1 型调节样（Tr1 样）细胞，这些细胞以 Signr1 和 Il10 依赖性方式表达 Il10 和 Ifng（147570），但不表达 Cd4 阳性/Cd25（IL2RA; 147730）-阳性/Foxp3（300292）-阳性调节性T细胞。耐受性可以通过 Tr1 样细胞转移。周等人（2010）提出糖修饰抗原可能有助于通过靶向 Signr1 同源物和 LPDC 来诱导耐受。