GELEOPHYSIC 发育不良 1; GPHYSD1

有证据表明，geleophysical Dysplasia-1（GPHYSD1） 是由染色体 9q34 上 ADAMTSL2 基因（612277） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Geeophysical Dysplasia-1 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重身材矮小、手脚短小、关节受限和皮肤增厚。放射学特征包括骨龄延迟、锥形骨骺、缩短的长管状骨和卵圆形椎体。受影响的人具有典型的面部特征，包括“快乐”的表情。脸颊丰满，鼻子短，距离过远，人中长而平坦，上唇薄。其他显着特征包括进行性心脏瓣膜增厚，通常导致过早死亡、踮起脚尖行走、气管狭窄、呼吸功能不全以及各种组织中出现溶酶体样储存空泡（Le Goff 等人的总结，2011）。

地球物理发育不良的遗传异质性

Geophysical Dysplasia-2（GPHYSD2; 614185） 是一种常染色体显性遗传疾病，由染色体 15q21.1 上的 FBN1 基因（134797） 杂合突变引起。肢端发育不良（102370） 和 Weill-Marchesani 综合征（608328） 的常染色体显性遗传形式与 geleophysical Dysplasia-2 等位，并且具有重叠的骨骼和关节特征。

Geophysical Dysplasia-3（GPHYSD3; 617809） 是由染色体 11q13 上的 LTBP3 基因（602090） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

斯普兰格等人（1971）建议将其命名为“地质物理学”。因为受影响的儿童脸上洋溢着快乐的表情（gelios = 快乐，phys = 自然）；典型的面相包括嘴角上翘。他们进一步表明，这种疾病是一种“局灶性”疾病。粘多糖贮积症。除了面部外观外，两名无关的儿童还表现出多发性骨发育不全样变化，主要出现在手和脚上，并且酸性粘多糖在肝脏和可能的心血管系统中出现明显的局灶性积聚。出生时就明显有小手和小​​脚。上唇又长又厚，被“熨烫”过。人中。鼻梁凹陷了。关节挛缩尤其影响手指。存在肝肿大和心脏肿大。尿粘多糖排泄正常。斯普兰格等人（1971） 认为 Vanace 等人报道的患者（1960）可能患有这种疾病。

斯普兰格等人（1984） 对 Spranger 等人描述的男性患者进行了随访（1971）并描述了他的兄弟姐妹的相同疾病。原患者患有进行性关节挛缩；他用脚趾走路，站立时身体前倾，臀部和膝盖弯曲。 12岁时，他患有广泛的主动脉瓣和二尖瓣疾病。一位姐妹出生后不久就出现心力衰竭，并被发现右心室肥大。她被发现患有严重的二尖瓣狭窄并伴有主动脉瓣关闭不全；她在准备​​瓣膜病变修复手术期间去世，享年 7.5 岁。尸检时，所有 4 个心脏瓣膜均出现明显异常。肝脏和心脏以及生长板显示细胞具有溶酶体内含物，具有中性糖蛋白的染色特性。射线照相变化在手和脚中最为显着，那里的管状骨短而丰满。另一个兄弟姐妹是死产，可能受到影响。

莱加雷等人（2018） 对 Spranger 等人描述的患有 GPHYSD1 的男性患者进行了另一次随访（1971）。 48岁体检，声音高亢，脸圆，发际线低，鼻梁宽，鼻棘突出，下颌小。他的嘴巴很宽，嘴角上翘，牙齿正常。他的口周皮肤和朱红上方区域增厚，导致人中光滑。他的胸部和关节处的皮肤又厚又紧。他的胸部短而宽，有漏斗胸。四肢呈微肢状，有相对的肢端畸形和短指畸形。他有多处关节挛缩。他的手又短又宽，拇指也很短。由于跖屈挛缩，他使用助行器来保持平衡。深部腱反射增强，下肢阵挛。他的临床病程包括肩膀、肘部、手腕、手指、臀部、膝盖和脚踝处的关节活动度缓慢进行性下降，最终这些关节出现了关节炎。他患有严重的限制性肺病，并在过去二十年中不断恶化，这被认为是由于他的小胸和漏斗胸所致。其他合并症包括肠易激综合征、胆石症、早期白内障和中度至重度听力损失。童年时期的认知评估显示他的智商为74，但成年后，他的认知功能似乎接近正常。 48 岁时，他因严重主动脉瓣关闭不全、严重左流出道梗阻和左心室功能障碍而出现慢性心力衰竭。他接受了经导管主动脉瓣置换术，主动脉瓣关闭不全得到解决，左心室流出道生理状况得到改善。一年后，他的心力衰竭症状完全消失。

科伊夫曼等人（1984） 报道了一名 11 岁巴西女孩患有这种疾病。她出生时身材矮小，手脚也很小。在介绍时，她有“踮着脚尖的步态”。由于双侧马蹄内翻足，肘部关节受限，肝肿大至右肋缘以下4厘米。主动脉收缩期和舒张期杂音被解释为“严重狭窄和轻度供血不足”。心导管插入术中发现的主动脉瓣。一位姐姐三岁时因心力衰竭去世，她的母亲形容她是“一个手很小的小孩子”。

利普森等人（1987）报道了一名患者的临床、放射学和病理学结果，该患者具有进行性生长迟缓、轻度面部异常、小手、肝脾肿大和进行性心脏瓣膜病变的典型表现。电子显微镜显示肝细胞中存在电子致密的溶酶体样小体，与之前报道的类似。已提出糖蛋白代谢缺陷。

Spranger 等人描述的一名患有肢端面发育不良的患者（1984） 有许多与地质物理发育不良患者相似的特征，但身份并不完善。利普森等人（1987）和罗瑟等人（1995） 注意到与肩峰发育不良（102370） 的表型相似性。

幽灵等人（1990）描述了两名患者，其中一名是近亲父母的后代。其中一名5个月大时因心力衰竭死亡。组织学和超微结构的变化表明细胞膜和细胞外基质之间的关系受到干扰。肖哈特等人（1990） 描述了 5 名患者，其中 2 名是同胞。面相包括长而薄的上唇，平而长的人中和倒置的朱红色边缘。行为、发育和智力均正常。在婴儿期注意到生长延迟； 2例正常完成青春期的患者身材明显矮小（140和150厘米），体型相对偏瘦。手和脚很小，管状骨短而丰满，近节指骨宽，手指和手腕的运动明显受限。 3岁以后肝脏增大。 2 名患者有轻度二尖瓣和三尖瓣狭窄，1 名患者有重度主动脉狭窄。受影响最严重的儿童在 3.5 岁时因气管逐渐狭窄导致气道阻塞而死亡。皮肤活检显示上皮细胞中有溶酶体储存空泡，死亡儿童的尸检显示气管粘膜、肝脏、软骨和巨噬细胞的细胞中也有类似的空泡。

罗瑟等人（1995） 报道了 3 名患有骨骼发育不良的男孩，其中 2 名是兄弟。其中 2 例在怀孕期间进行了系列超声扫描，直到妊娠 28 周后才显示出四肢短小。照片显示指间关节活动受限的面容和小手。两兄弟均患有二尖瓣主动脉瓣，其中一人患有主动脉瓣狭窄并伴有轻度狭窄后扩张。由于关节僵硬，3名患者均出现明显的踮脚尖步态。

庞兹等人（1996） 描述了 3 名凝胶物理发育不良患者的临床和超微结构发现。他们提出了电子显微镜证据，支持凝胶物理发育不良确实是一种溶酶体贮积病的假设。

桑托拉亚等人（1997） 认为，地质物理发育不良可能具有比最初怀疑的更广泛的临床谱。他们报告了2名男孩的病例，其面部异常、手脚小、关节挛缩、皮肤厚、踮起脚尖步态异常、肝细胞内有溶酶体样包涵体，符合凝胶物理发育不良的诊断。其中一名还患有肝脏纤维化和脂肪变性。两人都没有身材矮小，也没有进行性心脏瓣膜病。两个病例的面部外观被认为是不同的。第二个案例也有同样的“快乐本性”。面对 Spranger 等人的情况（1984）。

蒂托曼利奥等人（1999）报道了一个新的凝胶体发育不良病例。该患者为近亲父母所生，在 8 个月大时首次接受观察，并随访了 7 年。

本-塞勒姆等人（2013） 报道了来自 2 个不相关的近亲阿拉伯家庭的骨物理发育不良患者。家庭1患者为2岁女孩，身材矮小，手脚小，手指、脚趾粗短，具有睑裂上斜、鼻子短、人中长而光滑、上唇薄等畸形特征。她的肘关节和踝关节活动受限。骨骼检查显示长骨和小髂翼轻度缩短。超声心动图检查正常。第二个家庭的先证者是一名2岁男孩，具有类似的畸形和骨骼特征。他从出生起就有呼吸困难。超声心动图显示重度肺动脉狭窄、轻度主动脉瓣狭窄和三尖瓣关闭不全、室间隔增厚。他有 2 个具有相似特征的兄弟姐妹，分别在 4 个月和 1 岁时去世。

▼ 测绘

勒戈夫等人（2008） 对法属波利尼西亚、摩洛哥、阿尔及利亚和巴基斯坦起源的 4 个近亲凝胶物理发育不良家族进行纯合性作图，并显示潜在基因与染色体 9q34.2-q34.3 在 619 kb 间隔内的连锁（Zmax = 4.52 at gt-AL590710 基因座的 theta = 0.0）。家族 4 中的重组事件定义了该区域的近端边界（gt-AL593848），同一家族中的第二个重组事件定义了远端边界（gt-AL593186）。

▼ 分子遗传学

由于凝胶物理发育不良属于肢端发育不良，其中还包括 Weill-Marchesani 综合征（277600） 的常染色体隐性遗传形式，该综合征是由 ADAMTS10（608990） 突变引起的，Le Goff 等人（2008） 认为 ADAMTSL2 基因（612277） 是位于关键区间内的 7 个基因中的可能候选基因。 Le Goff 等人在 6 个患有凝胶物理发育不良的家庭的受影响成员中（2008） 检测到 ADAMTSL2 中有 5 个不同的突变（612277.0001-612277.0005）。在 2 个家族中发现了相同的突变（R113H；612277.0002）。

阿拉利等人（2011） 分析了来自 30 个家庭的另外 33 名 GD 患者的 ADAMTSL2 基因，并鉴定了 14 名患者的突变（参见例如 612277.0003 和 612277.0006-612277.0007）。对 20 名 ADAMTSL2 突变患者（包括 Le Goff 等人，2008 年报道的 6 名患者）和 19 名无 ADAMTSL2 突变患者的比较显示，虽然 ADAMTSL2 突变患者一直报道踮脚走路，但在 ADAMTSL2 突变患者中却很少报道。 ADAMTSL2 没有突变的患者（88% vs 18%）。 ADAMTSL2 突变患者的面部畸形也更常见，而 ADAMTSL2 没有突变的患者身材矮小更为严重。在心脏受累、皮肤厚度、反复呼吸道和耳部感染、支气管肺功能不全、喉气管狭窄、耳聋或放射学特征方面没有发现差异，长期随访也没有发现病程有任何差异。阿拉利等人（2011） 得出结论，GD 是一种遗传异质性疾病。

Ben-Salem 等人在 2 个患有 geleophysical Dysplasia-1 的不相关近亲阿拉伯家庭的受影响成员中（2013） 鉴定了与家族中的疾病分离的纯合错义突变（参见例如 612277.0008）。 NHLBI EVS 数据库或种族匹配的对照中未发现这些突变。

Spranger 等人最初描述了一名患有 GPHYSD1 的 48 岁男性（1971），Legare 等人（2018） 鉴定了 ADAMTSL2 基因中的复合杂合突变（NM_014694.3）：先前鉴定的 D167N 突变和 1 bp 缺失（c.31delG），导致移码和提前终止（Ala11ProfsTer10）。根据 ACMG 标准，移码被预测为致病性。父母没有接受测试，因此突变发生在顺式的可能性很小；作者认为这不太可能，因为该患者有 2 名受影响的同胞。