5-羟色胺受体2A; HTR2A

血清素 5-HT-2A 受体
血清素 5-HT-2 受体，前； HTR2，前

HGNC 批准的基因符号：HTR2A

细胞遗传学位置：13q14.2 基因组坐标（GRCh38）：13:46,831,546-46,898,082（来自 NCBI）

▼ 说明

血清素（5-羟色胺；5-HT）是一种神经递质，在神经生物学中占有重要地位，因为它在睡眠、食欲、体温调节、疼痛感知、激素分泌和性行为等许多生理过程中发挥着重要作用。 5-羟色胺系统的异常与许多人类疾病有关，如精神抑郁、偏头痛、癫痫、强迫症和情感障碍。与其他神经递质一样，5-HT被释放到突触连接处并发挥其作用作用于突触后膜上的特定受体。基于不同的放射性配体结合亲和力，至少已鉴定出 6 种类型的 5-HT 受体：5-HT-1A、-1B、-1C、-1D、-2 和 -3（Sparkes 等人总结，1991） ；参见 Peroutka，1988 和 Paoletti 等人，1990 的评论）。

▼ 克隆与表达

Chen 等人使用大鼠 5-HT2 受体 cDNA 的限制性片段（1992） 从人类基因组文库中鉴定出 5-HT2 受体克隆。推导的人、小鼠和大鼠5-HT2受体的氨基酸序列高度保守；所有 3 个序列具有 90% 的同一性（Chen 等人，1992）。

▼ 基因结构

陈等人（1992） 证明 HTR2 基因包含 3 个外显子，跨度超过 20 kb。

▼ 测绘

斯帕克斯等人（1991） 使用 HTR2 的大鼠 cDNA 克隆（已被证明与人类和小鼠 DNA 交叉杂交）通过体细胞杂交和原位杂交研究绘制了小鼠和人类的基因图谱。他们得出的结论是，该基因在人类中位于染色体 13q14-q21 上，在小鼠中位于染色体 14 上。谢等人（1990） 通过体细胞杂交分析证实了 HTR2 基因座分配给人类 13 号染色体和小鼠 14 号染色体。此外，使用 HTR2 探针检测到的 PvuII RFLP 在 CEPH 家族中进行的连锁研究表明，HTR2 与酯酶 D（133280） 基因座之间存在紧密连锁。他们得出的结论是，HTR2 可能位于 ESD 和 RB1 之间（614041）。刘等人（1991） 证明小鼠 Htr2 基因与小鼠 14 号染色体上的酯酶 10 紧密相连。

小鼠神经系统突变 agitans（ag） 对应到 14 号染色体区域，根据同线性同源性，Hsieh 等人（1990）建议可能包含Htr2基因座。

▼ 基因功能

加藤等人（1996） 提出了 HTR2 基因基因组印记的证据。他们证明 HTR2 基因仅从母体等位基因表达。

人类多瘤病毒 JCV 会导致免疫功能低下患者致命的脱髓鞘疾病进行性多灶性白质脑病。埃尔菲克等人（2004） 发现血清素受体 5HT（2A）R 可以作为人神经胶质细胞上 JCV 的细胞受体。 5HT（2A）受体拮抗剂抑制JCV感染，针对5HT（2A）受体的单克隆抗体阻断JCV对神经胶质细胞的感染，但不能阻断SV40对神经胶质细胞的感染。用5HT（2A）受体转染5HT（2A）受体阴性的HeLa细胞可以挽救病毒感染，并且这种感染可以被5HT（2A）受体抗体阻断。内化后，标记的 5HT（2A） 受体与标记的 JCV 共定位于内体隔室中。因此，埃尔菲克等人（2004）提出血清素受体拮抗剂可能有助于治疗进行性多灶性白质脑病。

肝脏在主要组织损失后可以恢复其体积。勒苏特尔等人（2006） 表明，在小鼠肝脏再生模型中，血小板减少导致肝脏细胞增殖失败。血小板是血液中血清素的主要载体。在血小板减少的小鼠中，血清素激动剂重建了肝脏增殖。肝切除后肝脏中5-HT2A和2B（601122）亚型血清素受体的表达增加。 5-HT2A 和 2B 受体拮抗剂抑制肝再生。缺乏色氨酸羟化酶-1（TPH1; 191060） 的小鼠的肝脏再生也受到削弱，色氨酸羟化酶是外周血清素合成的限速酶。通过用血清素前体分子重新装载不含血清素的血小板，可以挽救这种再生失败。勒苏特尔等人（2006） 得出结论，血小板衍生的血清素参与肝再生的启动。

韦斯托布等人（2006） 证明，小鼠 Htr2a 信号传导的整体破坏减少了冲突焦虑范式的抑制，而不影响恐惧条件和抑郁相关的行为。皮质中 Htr2a 信号的选择性恢复使冲突焦虑行为正常化。韦斯托布等人（2006） 得出的结论是，他们的研究结果表明皮质 HTR2A 功能在调节冲突焦虑中具有特定作用，这与皮质“自上而下”的模型一致。对风险评估的影响。

巴塔查里亚等人（2006） 发现多巴胺作为 HEK293 细胞中表达的大鼠 Htr2a 的部分激动剂。多巴胺也诱导受体内化，尽管其浓度明显高于血清素。然而，当受体首先被低于阈值浓度的血清素敏化以进行内化时，多巴胺诱导的内化发生浓度比单独使用多巴胺时低10倍。与血清素诱导的内化不同，多巴胺诱导的受体内化不依赖于蛋白激酶 C。

冈萨雷斯-梅索等人（2008） 证明 mGluR2（604099） 通过特定的跨膜螺旋结构域与 HTR2A（不相关的 G 蛋白偶联受体家族的成员）相互作用，在大脑皮层中形成功能复合物。当致幻药物靶向时，血清素 HTR2A 受体 - mGluR2 复合物会引发独特的细胞反应，并且 mGluR2 的激活消除了致幻剂特异性信号传导和行为反应。在未经治疗的精神分裂症受试者的死后大脑中，HTR2A 上调，而 mGluR2 下调，这种模式可能导致精神病。冈萨雷斯-梅索等人（2008） 得出结论，HTR2A-mGluR2 复合物可能参与精神分裂症皮质过程的改变。

▼ 分子遗传学

基因组印记描述了一种依赖于起源亲本的表观遗传机制，通过该机制，基因的子集仅由一个等位基因表达。等位基因特异性表达缺失可以是多态性的；也就是说，它可能因人而异。多态性印记的基因的例子包括Wilms瘤-1基因（WT1；607102；Mitsuya等人，1997）和HTR2A基因（Bunzel等人，1998）。

洛穆勒等人（2003） 对 301 项已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖了 25 种不同的报告关联。对于其中 8 个关联，后续研究的汇总分析得出了与第一份报告在统计上显着重复的结果，并且估计的遗传影响适中。其中一个关联是精神分裂症与 HTR2A 基因（182135.0001） 中 102T/C SNP 的 C 等位基因的关联，这是由 Inayama 等人首次报道的（1996）。

哈维等人（2003） 研究了与野生型等位基因相比，激动剂血清素和拮抗剂洛沙平和氯氮平是否对人类 5HT2A 受体的 4 个等位基因变体（T25N、I197V、A447V 和 H452Y）具有改变的效力。这些研究是通过体外功能测定系统进行的，该系统由用人类野生型和突变等位基因稳定转化的昆虫细胞系组成。该测定系统测量由于激动剂激活受体而引起的钙储存释放以及拮抗剂对该激动剂刺激反应的抑制。他们发现，与野生型受体相比，I197V 等位基因需要高 2 倍浓度的非典型精神安定药氯氮平来抑制血清素刺激（P = 0.036）。 I197V突变不影响典型的精神安定药洛沙平对血清素刺激的抑制，也不改变血清素对受体的激活。其他 3 个突变没有显着改变受体对激动剂血清素或拮抗剂洛沙平和氯氮平的反应。

德奎万等人（2003） 提出的证据表明，具有 H452Y 多态性的个体在记忆回忆测试中的表现比具有正常基因型的个体差，这表明 HTR2A 受体在记忆功能中的作用。

以诺等人（1998） 和 Walitza 等人（2002） 发现 -1438G-A 启动子多态性（182135.0002） 的 A 等位基因与强迫症（OCD; 164230） 之间存在关联。

福尔摩斯等人（1998） 对晚发性阿尔茨海默病（AD; 104300） 中基于人群的精神病理学前瞻性研究中的总共 211 名受试者进行了 102T-C 多态性和 5-HT-2C cys23 到 Ser 多态性的基因分型受体基因（312861.0001）。研究发现 102C 等位基因的存在与幻视和幻听之间存在关联。 Assal 等人在 96 名 AD 患者中（2004） 发现 102T 等位基因与激动/攻击和妄想有关，但与幻觉无关。

-1438G-A 多态性与其他神经精神疾病有关，例如精神分裂症（181500）（Arranz 等人，1998）、季节性情感障碍（参见 608516）（Enoch 等人，1999）、酒精依赖（103780）（ Nakamura 等人，1999）和神经性厌食症（606788）（Collier 等人，1997）。

欣尼等人（1997） 和坎贝尔等人（1998）发现-1438G-A多态性的A等位基因与神经性厌食症没有关联。

中村等人（1999）表明-1438G-A多态性的A等位基因可能与限制行为有关，而G等位基因可能与食物和酒精成瘾有关。奥伯特等人（2000） 报道，-1438G-A 多态性影响肥胖（601665） 法国受试者的食物和酒精摄入量。

使用一种药物治疗失败的重度抑郁症患者（608516） 在使用不同化学类别的抗抑郁药治疗时通常会出现反应。麦克马洪等人（2006） 在 1,953 名接受抗抑郁药西酞普兰治疗的重度抑郁症患者中寻找治疗结果的遗传预测因素，并进行了前瞻性评估。他们检测到治疗结果与 HTR2A 内含子 2 rs7997012 中的标记物之间存在显着且可重复的关联。 HTR2A 中的其他标志物也显示出与总样本中治疗结果相关的证据。由 HTR2A 基因编码的 5-羟色胺-2A 受体会被西酞普兰下调。与其他等位基因纯合的参与者相比，A 等位基因纯合的参与者对治疗无反应的绝对风险降低了 18%。 A 等位基因在白人中的出现频率是黑人参与者的 6 倍以上，而黑人参与者中的治疗效果较差。 A 等位基因可能会导致抗抑郁治疗结果的种族差异。与之前的神经生物学发现相结合，这些新的遗传数据有力地证明了 HTR2A 在抗抑郁作用机制中的关键作用。

▼ 命名法

HTR2 成为 HTR2A，并带有 HTR2B（601122） 和 HTR2C（312861） 的描述。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 精神分裂症，易感
HTR2A、102T-C

威廉姆斯等人（1996） 在一项大型多中心研究中寻找精神分裂症（181500） 与 HTR2A 基因 102T-C 多态性之间的关联。七个国家招募了 1,210 名参与者：571 名白人精神分裂症患者和 639 名种族匹配的对照者。所有患者均被诊断为精神分裂症或分裂情感障碍。威廉姆斯等人（1996） 发现精神分裂症与 C 等位基因之间存在显着的整体关联，比值比为 1.3（95% CI 1.1-1.53​​）；精神分裂症中 TC/CC 基因型高度显着过量（p = 0.008），相对风险为 1.7，归因分数为 0.35。

威廉姆斯等人（1997） 报道了 HDR2A 基因 102T-C 多态性与精神分裂症之间关联的荟萃分析。

.0002 强迫症，易感
HTR2A，-1438G-A

以诺等人（1998）证明了HTR2A启动子-1438位点A到G多态性的A等位基因与强迫症（OCD；164230）之间的关联。瓦利扎等人（2002） 在对 55 名患有强迫症的儿童和青少年以及 223 名由无关学生组成的对照者中进行的 -1438G-A 启动子多态性关联分析中证实了这一发现。观察到基因型（p 小于 0.05）和等位基因频率（p 小于 0.05）具有统计学显着性差异，表明 -1438A 等位基因与 OCD 存在关联。

-1438G-A SNP 位于 HTR2A 基因的 2 个替代启动子的上游。为了研究这种多态性对任一启动子可能的功能影响，Parsons 等人（2004） 在 3 个细胞系中使用了 2 种不同的报告基因检测。在 SV40 增强子存在的情况下，A 等位基因的启动子活性相对于 G 等位基因显着更高，但仅在表达内源 HTR2A 的细胞系中，这表明转录因子和两个启动子的存在可能是引发这种效应所必需的。

.0003 严重抑郁症，西酞普兰治疗有反应
HTR2A、IVS2、A-G

McMahon 等人对 1,953 名重度抑郁症患者（608516） 进行了抗抑郁药西酞普兰治疗并进行了前瞻性评估（2006） 发现 HTR2A 内含子 2 rs7997012 与治疗结果之间存在关联。该 SNP 的 A 等位基因的等位基因频率在白人参与者中为 0.42，在黑人参与者中为 0.06。与其他等位基因纯合的参与者相比，A 等位基因纯合的参与者对治疗无反应的绝对风险降低了 18%。由 HTR2A 基因编码的 5-羟色胺-2A 受体会被西酞普兰下调。麦克马洪等人（2006） 得出结论，rs7997012 的 A 等位基因可能导致抗抑郁治疗结果的种族差异。