白萨顿综合症; WHSUS

智力低下，常染色体显性遗传 37； MRD37

有证据表明 White-Sutton 综合征（WHSUS）是由染色体 1q21 上 POGZ 基因（614787）的杂合突变引起的。

▼ 说明

怀特萨顿综合征（WHSUS）是一种神经发育障碍，其特征是婴儿期出现明显的精神运动发育迟缓以及面部畸形特征。其他特征可能包括肌张力低下、感音神经性听力障碍、视觉缺陷、关节松弛和胃肠道困难，例如喂养不良（White 等人，2016 年总结）。大量患者患有自闭症或自闭症特征（Stessman 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

解密发育障碍研究（2015）鉴定出 2 名不相关的智力障碍患者，他们携带 POGZ 基因杂合性从头突变。一名患者患有整体发育迟缓、虹膜缺损、行为和精神问题、低血糖癫痫发作和外耳异常。另一名患者患有双侧感音神经性听力障碍、全身肌张力减退、视网膜电图（ERG）和视觉诱发电位（VEP）异常、整体发育迟缓、脑萎缩和胼胝体薄。

斯泰斯曼等人（2016）报道了 25 名无关个体的 POGZ 基因发生破坏性突变，其中 19 名初步诊断为智力障碍，6 名初步诊断为自闭症，尽管大多数人都具有这两种疾病的特征。所有个体都存在一定程度的发育迟缓和智力障碍，程度从边缘到严重；大多数人有轻度智力障碍。言语和语言通常比运动发育受到更大的影响。大多数患者还具有自闭症特征，尽管许多患者具有看似相反的过度社交或友好的举止。多动症、睡眠问题和视力问题（主要是远视）也很常见。许多人有轻微的畸形特征，如短头畸形、小头畸形、距过远、中面部发育不全、小嘴、薄上唇，但没有总体共同的模式或格式塔。 25 名患者中，有 12 名（48%）患有临床肥胖症，尽管许多人早年也有严重的喂养问题。这些患者是从接受全外显子组、全基因组或靶向测序的几个大组患者中确定的。

怀特等人（2016）报道了 5 名无亲属关系的儿童患有智力障碍综合征。所有这些人在婴儿期或幼儿期都有明显的精神运动发育迟缓，大多数人患有肌张力低下和行为异常，从自残行为到自闭症特征。常见的临床特征包括身材矮小、短头畸形和胃肠道表现，例如喂养困难、胃食管反流病或便秘。视觉异常多种多样，包括近视、散光、视杆细胞营养不良、远视、视神经萎缩和皮质失明。不太常见的特征包括感音神经性听力损失（3 名患者）、小头畸形（3 名患者）、面中部发育不全（3 名患者）、耳朵异常（3 名患者）、关节松弛（2 名患者）、短颈（2 名患者）和睡眠困难（ 2 名患者）。仅 1 名患者出现复杂部分性癫痫发作。另一名患者患有多种先天性异常，包括膈疝、双肾系统、轻度先天性心脏畸形和脑部影像学髓鞘形成延迟。三名患者的脑部成像未见结构异常。

阿西亚·巴齐尔等人（2020）报告了通过查阅病历、患者照片以及家庭填写的问卷收集的21个怀特萨顿综合征家庭的22名患者的临床信息；其中 2 名患者之前曾被破译发育障碍研究（2015）报道过。诊断时的中位年龄为 8 岁。临床特征包括广泛的智力发育受损和/或发育迟缓，伴或不伴自闭症；所有患者均出现言语迟缓。所有 17 名有神经系统检查结果的患者均出现肌张力减退。 30% 的患者报告癫痫发作，67% 接受影像学检查的患者头部影像学异常。常见的面部特征包括额头高而宽、嘴角呈帐篷状或三角形、面中部发育不全或后缩、鼻根宽、鼻梁扁平。据报告，眼部问题和听力损失的比例分别为 74% 和 37.5%。可获得信息的大多数患者有胃肠道受累，其中53%有吞咽困难/吞咽问题，50%有胃食管反流，47%有便秘，65%有喂养困难史，37.5%有周期性呕吐； 3 名患者出现严重胃肠道受累（例如肠旋转不良、胰腺炎、直肠脱垂和先天性膈疝）。 6 名患者报告睡眠障碍，根据评估儿童睡眠的标准化问卷，4 名患者的结果符合阻塞性睡眠呼吸暂停的临床诊断。

▼ 遗传

Tan 等人报道的 WHSUS 患者的杂合突变（2016）和 Stessman 等人（2016）从头开始。

▼ 分子遗传学

解密发育障碍研究（2015）使用外显子组测序和基于芯片的染色体重排检测相结合的方法，对 1,133 名患有严重、未确诊发育障碍的儿童及其父母进行了检查。作者发现了 12 个与发育障碍相关的新基因。 POGZ 基因参与基因特异性分析（p = 4.31 x 10（-10））。解密发育障碍研究（2015）鉴定出 2 名智力障碍患者携带 POGZ 基因杂合突变：一种突变是移码（614787.0001），另一种突变预计会导致功能丧失（614787.0002）。没有进行功能研究。对先前发表的发育障碍研究的荟萃分析确定了 POGZ 中的 3 个额外的从头功能丧失突变，其中 2 个来自自闭症研究（Iossifov 等人，2012 年；Neale 等人，2012 年），1 个来自精神分裂症研究（Fromer 等人）等，2014）。

Tan 等人对一名患有怀特萨顿综合征的 5 岁中国女孩进行了研究（2016）鉴定了 POGZ 基因中的从头杂合截短突变（614787.0006）。该突变是通过对 765 名神经发育障碍患者的 POGZ 基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序得到证实。患者血细胞的蛋白质印迹分析显示存在截短的蛋白质并且野生型蛋白质的水平降低。

Stessman 等人在 25 名无关的 WHSUS 患者中进行了研究（2016）鉴定了POGZ基因中的从头杂合截短突变（参见例如614787.0007-614787.0010）。尚未进行突变的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有突变都会破坏 POGZ 基因并导致功能丧失。另外三名患有自闭症谱系障碍的患者被发现在 POGZ 基因中存在从头杂合的错义变异；然而，尚未对这些变体进行功能研究。这些患者是从多个大型队列中确定的，其中包括 17,000 多名患有神经发育障碍的患者，这些患者接受了全外显子组、全基因组或靶向测序。斯泰斯曼等人（2016）估计 POGZ 突变可能导致高达 0.14% 的自闭症和/或智力障碍患者。

White 等人在 5 名患有 WHSUS 的无关儿童中进行了研究（2016）在 POGZ 基因中鉴定了 5 种不同的杂合截短突变（参见例如 614787.0003-614787.0005）。研究显示，4 名患者的突变是从头发生的；第五名患者的母亲中不存在突变，但无法获得父亲的 DNA。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，预计都会导致缺乏 DNA 结合结构域、DDE 结构域和卷曲螺旋结构域的截短蛋白质。没有进行功能研究，但预计所有突变都会导致功能丧失。两名患者在其他基因中携带未知意义的变异（分别为 RAI1，607642 和 STIL，181590），这可能导致了表型。

阿西亚·巴齐尔等人（2020）报告了 22 名个体，其中包括先前由破译发育障碍研究（2015）报道的 2 名个体，其 POGZ 基因中存在 21 种不同的杂合功能丧失突变，其中 15 种以前从未报道过（参见，例如，2015 年）。 , 614787.0011）;所有患者均具有与怀特萨顿综合征一致的特征。 18 种突变是从头发生的，其中 1 种是从一位轻度受影响的母亲那里遗传的，另外 2 名患者的父母没有接受检测。在该队列的 21 个突变中，19 个是截短突变（包括包含外显子 4-19 的大缺失、10 个无义突变和 8 个导致移码的插入/缺失），2 个是剪接位点突变。大多数突变（57%）发生在最后一个外显子（外显子 19）内，强调了该外显子在 POGZ 功能中的重要性。通过计算分析，其中 6 个截短突变被预测会经历无义介导的 RNA 衰变，而 13 个被预测会逃脱无义介导的 RNA 衰变。对大型临床实验室数据库的审查显示，在 9,206 名因神经发育障碍（伴或不伴其他系统受累）而接受外显子组测序的患者中，有 13 名患者（0.14%）存在致病性 POGZ 变异。

▼ 动物模型

斯泰斯曼等人（2016）发现 POGZ 直向同源物“行”的敲低果蝇的习惯范式学习受损。 “行”基因与人类 POGZ 仅有约 10% 的同一性，但两者都包含一个高度保守（25% 同一性）的中央锌指结构域。