先天性毛细血管畸形; CMC

NEVI FLAMMEI，家族多个
PORT-WINE STAIN
毛细血管畸形； CMAL

有证据表明先天性毛细血管畸形可能是由染色体 9q21 上的 GNAQ 基因（600998） 的体细胞嵌合突变引起的。

Sturge-Weber 综合征（185300） 包括葡萄酒色斑，也是由 GNAQ 基因的体细胞嵌合突变引起的。

▼ 说明

毛细血管畸形是血管畸形的一种形式，从出生起就存在，往往随个体生长，不会自发消退，并显示出正常的内皮细胞更新率。毛细血管畸形与毛细血管瘤（602089） 不同，毛细血管瘤是出生后不久出现的高度增殖性病变，表现出快速生长、缓慢消退和内皮细胞增多（Spring 和 Bentz，2005；Legiehn 和 Heran，2006）。

▼ 临床特征

弗拉美痣被称为胎记，由深红色、不隆起、边界清晰的斑块组成，用玻璃杯按压时会变白，留下残留的棕色色素沉着。火斑痣是新生儿常见的胎记，尤其位于前额中央；通常，它会在几个月或几年内自然消失。舒珀等人（1984） 将新生儿的这种病变称为鲑鱼斑，并指出将其称为火斑痣是不正确的。

Shuper 等人描述的家庭的主张（1984） 有 5 颗弗拉美痣，其中 2 颗在脖子上，2 颗在手臂上，还有一颗非常大的紫色痣在她的右腹股沟和大腿上。 Selmanowitz（1968） 描述了一个额头上有火斑痣的家庭。 Merlob 和 Reisner（1985） 报道了一个家庭的几位成员与 Unna 痣（163100） 的关联。

在 Breugem 等人报道的家庭中（2002），12 名成员受到影响，11 名成员受到检查。先证者是一名 6 岁女孩，左腿上部有毛细血管畸形，尺寸为 31 x 27 厘米。她的双脚和左臂上有几处较小的毛细血管畸形。这位母亲的右臂、左小臂内侧和右小腿上有多处毛细血管畸形。先证者的妹妹的右大腿上有一个大的毛细血管畸形（30 x 30 厘米）。她全身各处都可见几处较小的毛细血管畸形。据报道，已故祖母的胸部有多处小毛细血管畸形。先证者的叔叔的左大腿前外侧（30 x 30 cm）有一个较大的毛细血管畸形，左小腿前侧（10 x 5 cm）有一个较小的毛细血管畸形。 9岁时，他的这条腿过度生长，腿长相差9厘米，随后接受了骨骺融合术治疗。结果成年后那条腿短了0.5厘米，但腿围的差异却没有变化。他没有出现 Klippel-Trenaunay 综合征（149000） 的症状。

Eerola 等人研究了来自 13 个家族的 60 名患有遗传性毛细血管畸形的受试者（2002），19 人面部有病变，15 人颈部有病变，26 人身体其他部位有病变。

廉等人（2014） 研究了一名七十多岁的男性，他主要患有单侧先天性面部血管病变。检查发现，他的右侧面部出现无痛、深红色至紫红色斑块、斑块、聚结斑块和结节，整个下唇、右脸颊和下颌以及右耳廓明显肥大。病变延伸至左下巴和前颈。相关研究排除了斯特奇-韦伯综合征。患者接受了分期手术切除，包括对未经治疗的耳廓结节进行活检。组织病理学显示真皮浅层至中层的乳头状真皮毛细血管、毛细血管后微静脉和小静脉广泛扩张和扩张。整个病变标本中异常血管结构表现出不同的大小和形状。浅表异常血管的壁非常薄，与大血管的厚壁和透明样表面形成鲜明对比。那些较大的膨胀结构具有增厚的壁，基底膜区域有多个重复，并且在增厚的区域中截留有周细胞样细胞。一些受影响血管的内皮细胞沿着基底膜区域不连续。

▼ 遗传

Shelley 和 Livingood（1949） 描述了一个家族 4 代 7 个同胞中的 12 例多发性弗拉美痣患者，其中 5 例是男性间遗传。一个家族的一个分支已经跨越了两代人。

在 Shuper 等人报道的一个家庭中（1984），受影响的人发生在 3 代中，并且推断第四代（最早的）代中的某人可能已受到影响或至少具有该基因。

在连续 280 名新出现的鲜红斑痣患者申请激光治疗中，van der Horst 等人（1999） 指出 55 人（19.6%） 提到有相同异常的亲属。他们构建了 32 个有 2 名或更多受影响成员（包括先证者）的家庭的谱系。他们展示了 9 个具有代表性的谱系，其中有 3 个或更多受影响的成员。他们的结论是，尽管图 1 中显示的家族符合常染色体显性遗传（包括男性间的遗传），但无法辨别出明确的遗传模式。

▼ 测绘

布勒根等人（2002） 描述了一个家族，其 3 代成员均出现毛细血管畸形。通过连锁，他们将该性状对应到 5q13-q22，位于标记 D5S647 和 D5S659 之间跨度 48 cM 的区域。他们引用了 Mulliken 和 Young（1988） 的立场，他们认为血管瘤（血管瘤）和血管畸形代表两个不同的类别。然而，婴儿毛细血管瘤也对应到 5q，尽管区域略有不同，这一事实提出了一个问题：它们是否可能本质上不一样。

埃罗拉等人（2002） 研究了 13 个患有遗传性毛细血管畸形的家庭。对信息最丰富的 6 个家庭进行了基因组扫描。毛细血管畸形被分离为显性性状，有不完全外显率和表型变异的证据。非参数多点连锁分析提供了与染色体 5q 连锁的有力证据。通过添加 7 个额外的小家族，在标记 D5S407 和 D5S2098 之间获得了 69 cM 的连锁区域，最大 Z 得分为 6.72。参数连锁分析得出 5q15 标记 D5S2044 的最大 hlod 为 4.84。当从连锁分析中排除4个不连锁家族时，在D5S2044处获得的最大多点lod得分为7.22，并且最可能的连锁区域覆盖了对应于5q13-q15的标记D5S1962和D5S652之间的23cM。该基因座被指定为CMC1。

▼ 异质性

埃罗拉等人（2003） 对 17 个患有皮肤毛细血管畸形的家庭进行了 RASA1 基因突变筛查（139150）。在其中 6 个表现出非典型毛细血管畸形与动静脉畸形、动静脉瘘或 Parkes Weber 综合征相关的家族中，他们发现了 RASA1 突变；他们将这种关联命名为 CM-AVM，意为“毛细血管畸形-动静脉畸形”；参见 608354。在其中 11 个家族中，未发现 RASA1 基因突变，表明存在遗传异质性。

▼ 分子遗传学

Shirley 等人在 13 名非综合征性鲜红葡萄酒色斑患者中的 12 名（92%）患者的受影响皮肤中进行了研究（2013） 检测到 GNAQ 基因中存在体细胞功能获得性错义突变（R183Q; 600998.0001）。 R183Q 突变也在 26 名 Sturge-Weber 综合征患者（185300） 中的 23 名（88%） 的鲜红葡萄酒染色的皮肤或脑组织中发现。雪莉等人（2013） 表明，非综合征性葡萄酒色斑可能代表血管内皮细胞中体细胞 GNAQ 突变的晚期起源，而在 Sturge-Weber 综合征中，该突变可能发生在发育早期的祖细胞中，而祖细胞是更大品种的前体。细胞类型和组织的变化，导致综合征表型。千人基因组计划数据库中的 669 个样本中有 5 个（0.7%）R183Q 呈阳性； Shirley 等人指出，据报道，鲜红斑痣的患病率为 0.3% 至 0.5%（2013） 假设该数据库中 0.7% 的患病率代表人群中出现了葡萄酒色斑。

Lian 等人使用一位长期出现单侧面部葡萄酒色斑的患者的组织（2014） 筛选了 275 个先前与肿瘤发生有关的癌症基因，并在鲜红染色组织中检测到等位基因分数为 0.05 的 GNAQ R183Q 突变；在配对的正常组织中没有发现突变。 GNAQ突变的百分比与标本中病变内皮细胞的百分比一致。此外，在其他基因中还发现了几种新的体细胞变异，包括 SMARCA4（603254）、EPHA3（179611）、MYB（189990）、PDGFRB（173410） 和 PIK3CA（171834），这些变异的等位基因比例均低于大于0.10。