弗雷泽综合症 1; FRASRS1
弗雷泽综合症
患有其他畸形的 CRYPTOPHTHALMOS
隐颌畸形综合征
弗雷泽综合征 1（FRASRS1） 是由染色体 4q21 上的 FRAS1 基因（607830） 纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
弗雷泽综合征是一种常染色体隐性遗传畸形疾病，其特征为隐眼症、并指畸形以及呼吸道和泌尿生殖道异常（van Haelst 等人总结，2008 年）。
弗雷泽综合征的遗传异质性
弗雷泽综合征 2（FRASRS2） 是由染色体 13q13 上的 FREM2 基因（608945） 突变引起的，弗雷泽综合征 3（FRASRS3; 617667） 是由染色体 12q14 上的 GRIP1 基因（604597） 突变引起的。
请参阅 Bowen 综合征（211200），了解一种类似但可能不同的多种先天畸形综合征。
▼ 临床特征
Fraser（1962） 观察到，在 2 个同胞中，有 2 个姐妹在出生时受到各种组合的影响：隐眼症；泪管缺失或畸形；中耳和外耳畸形；高味觉；沿着鼻孔和舌头的中平面裂开；超距离；喉部狭窄；并指；耻骨联合广泛分离；脐和乳头移位；小肠原始系膜；肾脏发育不良；阴唇融合和阴蒂增大；以及双角子宫和畸形的输卵管。在每个同胞中，有 1 个姐妹死产，另一个可以存活。两名幸存婴儿的性染色质均呈阳性。父母双方都不是近亲结婚。
Gupta 和 Saxena（1962） 报道了近亲父母的 2 个后代患有隐眼症。 1例为单侧，1个月后死亡。另一例患者的隐眼球为双侧，并伴有先天性耳聋、睾丸未降、阴茎小伴尿道下裂等畸形。 Duke-Elder（1963） 回顾了有关隐眼症及相关畸形的较早文献。
Francois（1969）对受影响的兄弟姐妹进行了描述，并进行了全面的回顾，指出了相当常见的父母近亲结婚（约占病例的15%）和家族病例的例子。并指症是许多病例的一个特征。弗兰坎内特等人（1990）报道了父母近亲结婚的例子：在一个家庭中，由直系表兄弟姐妹结婚生下了3个孩子，在第二个家庭中，有一个受影响的胎儿是由双重表兄弟姐妹婚姻所生的。 Ide 和 Wollschlaeger（1969） 报道了一个孤立的案例。父母没有血缘关系。患者有并指、鬓毛向前延伸、鼻孔和外耳道畸形等。Azevedo等（1973）报告了2个同胞中的4个病例，每个病例都有近亲父母。有些人存在并指和其他畸形。
Lurie 和 Cherstvoy（1984） 报道了 4 个患有隐眼并指综合征的家庭。 9 名受影响成员发生围产期死亡。 6 例尸检显示肾发育不全（3 例双侧，3 例单侧）。一个家庭至少有 4 名受影响的兄弟姐妹，另外 2 个家庭各有 2 名受影响的孩子。没有建立近亲关系。
Burn 和 Marwood（1982） 报告了 3 名患有弗雷泽综合征的同胞，表现为双侧肾发育不全。 3 名同胞中只有 1 名患有隐眼症（单侧）。由于隐眼症不是该综合征的重要组成部分，因此弗雷泽综合征是一个更好的名称。
莫蒂默等人（1985）报道了同卵双胞胎的双侧肾发育不全和与弗雷泽综合征一致的其他特征：并趾和喉狭窄。
Koenig 和 Spranger（1986） 根据他们的个人经验和文献综述，确定了 5 例无隐眼的隐眼并指综合征病例。托马斯等人（1986） 还强调了无隐眼症的隐眼症综合征的发生——这是使用同名弗雷泽综合征的一个论点。在文献综述中，他们发现了 124 例隐眼症，其中 27 例是孤立的，97 例伴有多种畸形。他们发现，孤立性隐眼病为散发性16例，家族性11例。家族性病例分布在3个有垂直遗传的家庭中（123570）。弗雷泽综合征的一些最具特征性的畸形发生在子宫内暂时融合的区域：眼睑、手指和阴道。由于眼睑和手指的分离涉及受控坏死的过程，Thomas 等人（1986） 推测程序性细胞死亡存在缺陷。他们还提请注意与猪和大鼠体内维生素 A 缺乏症导致的实验性畸形的相似之处。产生类似弗雷泽综合症的畸形。托马斯等人（1986）询问类维生素A代谢缺陷是否可能在发病机制中发挥作用。 Meinecke（1986） 也为了解无隐眼症的弗雷泽综合征做出了贡献。
格林伯格等人（1986） 描述了患有弗雷泽综合征的女婴的相关性腺发育不全：性腺母细胞瘤在发育不良的卵巢中发育。
加图索等人（1987） 根据 3 个新病例和 68 个已发表的病例，对弗雷泽综合征的几种临床表现的频率进行了定量估计。据报道，所有病例均存在颅面异常，其中 93% 存在隐眼畸形，54% 存在并指畸形。
Bialer 和 Wilson（1988） 报告了一个孩子，根据 Thomas 等人提出的严格标准（1986） 可能不被认为患有隐眼综合征；然而，该孩子患有多种在该分类中被视为轻微的畸形，并且其父母的血缘关系复杂，因此先证者的血缘系数为0.086。
博伊德等人（1988） 提出了 11 例疑似弗雷泽综合征病例的尸检结果； 8 例为新生儿死亡，1 例为死产，2 例为中期胎儿。拉姆辛等人（1990） 介绍了 2 名患有弗雷泽综合征的胎儿和 1 名新生儿的临床和尸检结果。
史蒂文斯等人（1994） 在 2 名患有弗雷泽隐眼综合征的同胞中观察到肺增生和喉狭窄。妊娠 16 周和 17 周时，肺部明显增大，回声增强。第三名无关的弗雷泽综合征患者患有喉狭窄、肾发育不全和肺部发育正常。另有 3 例弗雷泽综合征肺增生病例报告被发现。在所有这些病例中，肺增生的可能机制是喉或气管阻塞导致胎儿肺液滞留。
潘考等人（1994）描述了一名新生女性，其第三和第四手指完全并指，所有其他手指部分并指，脚轴后多指，双侧肾发育不全和双侧无眼。这个孩子是土耳其近亲父母所生。尽管婴儿的眼睑、眼睑和睫毛正常，并且经组织学证实患有无眼症和轴后多指畸形，但 Pankau 等人还是认为该婴儿的眼睑和睫毛正常（1994） 认为此病例是弗雷泽综合征的不寻常表现。
Amr（1996） 描述了一名死产女性胎儿的单侧隐眼症、双侧肾发育不全以及手足并指。
安迪兰等人（1999）报道了一例伴有前尿道闭锁的弗雷泽综合征。他们建议患有弗雷泽综合征的新生儿，特别是那些有脐带分泌物或严重输尿管肾积水的新生儿，应评估前尿道的通畅情况。
Slavotinek 和 Tifft（2002） 回顾了 Thomas 等人综合回顾后发表的 117 例诊断为弗雷泽综合征或隐眼症的病例（1986）。他们的研究结果强调了与弗雷泽综合征相关的临床变异性，并支持了该疾病的异质性。他们还注意到在其他综合征中发现的异常模式（例如，双角子宫伴有肛门闭锁或肛门狭窄和肾脏畸形）以及不伴有隐眼症的关联，这表明常见的修饰基因可以解释弗雷泽综合征的一些表型变异。
范哈尔斯特等人（2007） 研究了来自 40 个家庭（包括 25 个近亲家庭）的 59 名新诊断的弗雷泽综合征患者的临床特征。与之前的评论相比，他们发现颅骨、喉部、脐部、泌尿道和肛门异常的发生率较高，智力低下和唇裂伴或不伴腭裂的发生率较低。先证者和同胞的临床特征非常相似。产前诊断的患者有更多的表现导致羊水达到病理量，但其他方面的症状频率与产后诊断的患者相似。
▼ 诊断
Koenig 和 Spranger（1986） 指出，眼部病变显然是该综合征的非必然组成部分。对于伴有或不伴有隐眼畸形的面部和泌尿生殖畸形合并的患者，应考虑弗雷泽综合征的诊断。托马斯等人（1986）也强调了无隐眼的隐眼综合征的发生，并提出了弗雷泽综合征的诊断标准。主要标准包括隐眼症、并指、生殖器异常和阳性家族史。次要标准包括先天性鼻、耳或喉畸形、唇裂和/或腭裂、骨骼缺陷、脐疝、肾发育不全和智力低下。诊断基于至少存在 2 个主要标准和 1 个次要标准，或 1 个主要标准和 4 个次要标准。
博伊德等人（1988） 建议通过对眼睛、手指和肾脏进行超声检查进行产前诊断，以发现该综合征的严重形式。塞尔维尔等人（1989） 证明了在 18 周时超声诊断弗雷泽综合征的可行性。妊娠。他们建议，如果存在以下 2 种体征即可做出诊断：梗阻性尿路病、小眼症、并指畸形和羊水过少。绍尔等人（1990） 在 18.5 周时做出诊断。基于超声检查的妊娠。女性胎儿和表型正常的父亲都存在染色体异常：inv（9）（p11q21）。较早出生的婴儿患有弗雷泽综合征和相同的 9 号染色体倒位。
范哈尔斯特等人（2007） 根据 Thomas 等人的说法，修订了弗雷泽综合征的诊断标准（1986） 通过在主要标准中添加气道和泌尿道异常，并删除智力低下和裂隙作为标准。主要标准包括并指、隐眼症谱系、尿路异常、生殖器不明确、喉和气管异常以及阳性家族史。次要标准包括肛门直肠缺陷、耳朵发育不良、颅骨骨化缺陷、脐部异常和鼻部异常。唇裂和/或腭裂、心脏畸形、肌肉骨骼异常和智力低下被认为不常见。范哈尔斯特等人（2007）建议，如果患者存在 3 个主要标准，或 2 个主要和 2 个次要标准，或 1 个主要和 3 个次要标准，则可以诊断弗雷泽综合征。
▼ 测绘
通过自合映射，McGregor 等人（2003） 将 Fraser 综合征 1 基因座定位于染色体 4q21。
▼ 遗传
Fraser 综合征 1 的遗传模式是常染色体隐性遗传（McGregor 等，2003）。
▼ 分子遗传学
McGregor 等人在 5 个患有弗雷泽综合征的家庭中（2003） 鉴定了 FRAS1 基因中的 5 个纯合突变（例如 607830.0001），该基因编码假定的细胞外基质（ECM） 蛋白。
Slavotinek 等人在患有弗雷泽综合征的女婴中（2006） 鉴定了 FRAS1 基因中分别遗传自她母亲和父亲的缺失（607830.0006） 和插入（607830.0007） 的复合杂合性。
卡瓦尔坎蒂等人（2007） 描述了 2 名死产的巴西男性同胞，分别在 25 周和 29 周出生。分别是妊娠期。一名同胞似乎患有致死性的睑裂巨裂综合征（AMS; 200110） 或介于 AMS 和弗雷泽综合征之间的中间表型，另一名同胞患有典型的弗雷泽综合征。对 FRAS1 基因的分析揭示了剪接位点突变（607830.0008） 的纯合性，导致兄弟姐妹中的蛋白质严重截短，以及父母双方的突变的杂合性。卡瓦尔坎蒂等人（2007） 的结论是，类似 AMS 的表型是弗雷泽综合征的罕见临床表现，没有明显的基因型/表型相关性。
▼ 动物模型
Winter（1990） 推测弗雷泽综合症是人类的“起泡”综合症。小鼠的表型，与至少 5 个基因座的突变有关，包括 bl（Darling 和 Gossler，1994）。麦格雷戈等人（2003） 筛选了 bl/bl 小鼠的 DNA，发现了导致蛋白质过早终止的 Fras1 基因突变。因此，bl小鼠是人类弗雷泽综合征的模型。
弗龙图等人（2003） 表明 bl/bl 纯合胚胎缺乏 Fras1 蛋白，这与 Fras1 在这些小鼠中发生突变的发现一致。数据表明，上皮细胞下的细胞外空间组成的扰动可以解释小鼠的起泡表型和人类的弗雷泽综合征的发生。
高宫等人（2004） 提供的数据表明，谷氨酸受体相互作用蛋白 1（GRIP1；604597） 是早期胚胎发育过程中正常细胞-基质相互作用所必需的，并且 Grip1 失活会导致小鼠出现弗雷泽综合征样缺陷。清纯等人（2006） 表明 Grip1 突变体“眼泡”会导致眼睛出现水泡（eb） 小鼠 Fras1、Frem1（608944） 和 Frem2 的表皮基底膜定位减少。
为了调查与 FRAS1 无关的弗雷泽综合征的病因，Jadeja 等人（2005） 在小鼠“脊髓脑泡”中进行了连锁分析；（我的）品系，其表型与 Fras1 突变小鼠相似。作者将 my 表型对应到 Frem2 基因，并表明 Frem2 基因陷阱突变与 my 是等位基因。
清纯等人（2006） 发现我/我的小鼠 Frem2 以及 Fras1 和 Frem1 的表皮基底膜定位减少。 Frem1 敲除小鼠基底膜 Fras1 和 Frem2 的表达减少。当转染细胞共表达和分泌时，这些蛋白质形成三元复合物，这增加了它们在基底膜上的相互稳定是由于复合物形成的可能性。清纯等人（2006） 提出，基底膜上 3 种弗雷泽综合征相关蛋白的协调组装有助于形态发生过程中表皮-真皮的相互作用。
▼ 历史
加图索等人（1987） 引用了 Warkany（1971） 的话，引用了公元一世纪老普林尼（Pliny the Elder） 的描述，一个家庭有 3 个孩子，出生时眼睛上覆盖着一层薄膜。
Elcioglu 和 Berry（2000） 在盖伊医院的博物馆标本中描述了弗雷泽综合症。该标本是在 Fraser（1962） 描述该实体之前大约 10 年获得的。
在乔治·弗雷泽退休之际，里尔登（Reardon，1997）提供了弗雷泽对临床遗传学贡献的传记和历史注释。
