肝配蛋白A5； EFNA5

EPH 相关受体酪氨酸激酶配体 7； EPLG7
EPH相关激酶7的配体； LERK7
RAGS
EFL5

HGNC 批准的基因符号：EFNA5

细胞遗传学位置：5q21.3 基因组坐标（GRCh38）：5:107,376,894-107,670,937（来自 NCBI）

▼ 说明

EFNA5 属于 LERK 配体亚家族，称为肝配蛋白，可与受体酪氨酸激酶 EPH 组的成员结合。各种肝配蛋白的特征在于序列相似性以及它们通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接或通过单个跨膜结构域附着到细胞膜上的事实（Cerretti 等，1996）。

有关肝配蛋白和 Eph 受体家族的更多信息，请参阅 179610。

▼ 克隆与表达

Winslow 等人通过对 BT20 人乳腺癌和 HeLa 细胞中与受体酪氨酸激酶 REK7（EPHA5; 600004）相互作用的蛋白质进行测序，然后进行 PCR 并筛选人胎脑 cDNA 文库（1995）克隆了 EFNA5，他们将其称为 AL1。推导的 228 个氨基酸蛋白具有一个 N 端信号肽，随后是一个受体结合结构域和一个疏水性 C 端结构域，预计将充当 GPI 添加的切割/附着位点。 Northern blot分析检测到约7.4和6 kb的转录本在人脑、心脏、胎盘、肺和肾中高表达，而在其他组织中表达较低。 AL1 在整个大脑中高度表达。它在大鼠星形胶质细胞中的表达高于在神经元中的表达。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析和 FISH，Cerretti 等人（1996）将 EFNA5 基因定位到染色体 5q21。通过 Southern blot 分析，他们将小鼠 Efna5 基因定位到 17 号染色体的一个区域，该区域显示出与人类染色体 5q21 的同线性同源性。

▼ 基因功能

温斯洛等人（1995）发现瞬时表达 AL1 的 HEK293 细胞激活了共培养的大鼠皮质神经元表面表达的内源性 Rek7。他们提供的证据表明 AL1 可能参与轴突束的形成。德雷舍尔等人（1995）还提出，他们称之为 RAGS 的 EFNA5 蛋白可能参与轴突引导。

RAGS 和 ELF1（189973）都是 EPH 相关受体酪氨酸激酶的配体，与视网膜顶盖投射发育的控制有关。两种分子在顶盖（视网膜神经节细胞轴突的目标区域）中以重叠梯度表达。 Monschau 等人在 2 项使用发育中的小鸡顶盖的体外测定中（1997）表明 ELF1 对颞叶轴突具有排斥性轴突引导功能，但显然对鼻轴突没有作用。另一方面，RAGS 对两种类型的轴突都具有排斥性，尽管程度不同。

希马宁等人（2004）发现肝配蛋白-A5 与 EphB2 受体（600997）结合，导致受体聚集、自身磷酸化和下游信号传导的启动。 Ephrin-A5 在模型系统中诱导 EphB2 介导的生长锥塌陷和神经突回缩。 X 射线晶体学证实了这种相互作用，并表明肝配蛋白-A5-EphB2 复合物是异二聚体。希马宁等人（2004）强调了 A 亚类和 B 亚类 Eph 受体与肝配蛋白之间串扰的意外发现。

Konstantinova 等人通过 RT-PCR 和共聚焦显微镜分析（2007）证明小鼠和人胰腺 β 细胞表达 ephrin-A5 和 EPHA5（600004），表明 ephrin-A-EPHA 双向信号传导可能发生在相邻 β 细胞之间。缺乏肝配蛋白-A5 的小鼠胰岛细胞的基础胰岛素分泌增加，并且不会响应葡萄糖刺激而分泌胰岛素。用Epha5刺激的胰岛细胞增加了基础和葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而肝配蛋白-A5刺激的细胞减少了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。康斯坦丁诺娃等人（2007）得出结论，胰岛中通过 EPHA5 和 ephrin-A5 的 β 细胞通讯会影响基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而改善葡萄糖稳态。

Lim 等人使用免疫沉淀和共聚焦显微镜（2008）证明神经生长因子受体（NGFR; 162010）和肝配蛋白-As，包括 Efna2（602756）和 Efna5，沿着小鼠视网膜轴突共定位在小窝内，并在结合 EphAs 后形成 Fyn（137025）磷酸化所需的复合物，激活导致细胞骨架变化的信号通路。视网膜轴突通过 ephrin-A 反向信号以 Ngfr 依赖性方式排斥 EphAs。视网膜结构性或特异性缺乏 Ngfr 的小鼠上丘视网膜轴突末端出现异常前移，这与分级丘 EphAs 介导的驱避活性减弱一致。林等人（2008）得出结论，NGFR 是 EPHA 的信号传导伙伴，并且 EPHA/NGFR 复合体反向发出信号以介导引导和映射所需的轴突排斥。

为了检查 EphA 受体和肝配蛋白 A 配体在新皮质神经元迁移中的作用，Torii 等人（2009）分析了 Efna1（191164）/Efna3（601381）/Efna5 三重敲除小鼠。这些基因几乎涵盖了发育中的新皮质中的所有肝配蛋白-A 基因。大多数分析是在出生后第 0 天或胚胎阶段进行的，然后才建立潜在的错误目标、传入和传出预测。鸟井等人（2009）表明，克隆相关神经元分配中 EphA 和肝配蛋白 A（Efna）信号依赖的转变对于新皮质中皮质柱的正确组装至关重要。与野生型小鼠中各种分子标记和逆行示踪剂对发育中皮质板的相对均匀标记相反，Torii 等人（2009）发现 Efna 基因敲除小鼠中柱状区室的交替标记是由迁移神经元的横向分散受损引起的，而不是由细胞产生或死亡的改变引起的。此外，子宫内电穿孔显示横向分散取决于神经元迁移过程中 EphAs 和 Efnas 的表达水平。鸟井等人（2009）得出的结论是，这种迄今为止未被认识的横向神经元分散机制似乎对于皮质柱中神经元类型的适当混合至关重要，当皮质柱被破坏时，可能会导致与异常柱状组织相关的神经精神疾病。

▼ 动物模型

弗里森等人（1998）培育了 Efna5 缺失小鼠。大多数 Efna5 缺失小鼠发育至成年，形态完整，中脑前后模式正常。然而，在上丘（SC）内，视网膜轴突在与相关配体 Efna2（602756）低表达位置相关的拓扑不正确位点建立并维持密集的树枝化。此外，视网膜轴突短暂地超出SC并异常延伸至下丘。弗里森等人（1998）得出结论，局部 Efna5 表达的排斥作用对于中脑视网膜轴突的正确引导和映射是必需的。

配体与 Eph 受体的结合导致激酶结构域的酪氨酸磷酸化，并排斥轴突生长锥和迁移细胞。霍姆伯格等人（2000）报道称，肝配蛋白 A5 缺失的小鼠亚群（17%）表现出类似于人类无脑畸形的神经管缺陷。与人类相似，71% 受影响的肝配蛋白 A5 缺失胚胎是女性。该表型是由于背侧中线神经皱襞未能融合引起的，这表明肝配蛋白-A5 除了参与细胞排斥之外，还可以参与细胞粘附。在神经形成过程中，ephrin-A5 与其同源受体 EphA7（602190）在背侧神经皱襞边缘的细胞中共表达。三种不同的 EphA7 剪接变体，一种全长形式和 2 个缺乏激酶结构域的截短版本，在神经折叠中表达。内源表达的 EphA7 截短形式的共表达可抑制全长 EphA7 受体的酪氨酸磷酸化，并将体外细胞反应从排斥转变为粘附。霍姆伯格等人（2000）得出结论，酪氨酸激酶受体的不同剪接形式的替代使用可以介导胚胎发育过程中的细胞粘附或排斥。

苍等人（2005）创建了 Efna2/Efna3（601381）/Efna5 三重敲除（TKO）小鼠，发现从背侧膝状体核到视觉皮层的丘脑皮质投影显示出异常的地形图。 Efna-TKO 小鼠的功能成像显示，主要视觉区域（V1）发生旋转并向内侧移动，并且视觉专题图的内部组织被破坏。苍等人（2005）得出的结论是 EFNA 指导视觉皮层功能图的形成。

库珀等人（2008）生成了 Efna5 -/- 小鼠，并观察到晶状体纤维细胞的横截面呈圆形且不规则，与野生型晶状体中正常的六边形外观形成对比。 87% 的 Efna5 缺失小鼠最终出现白内障。对 293T 细胞的研究表明，EFNA5 与 EPHA2（176946）受体相互作用，通过增强 β-连环蛋白（116806）向 N-钙粘蛋白（114020）的募集来调节粘附连接复合物。库珀等人（2008）得出的结论是 EPH 受体及其配体是晶状体发育和维护的关键调节因子。