袁响林教授解读《2020 CSCO胃癌诊疗指南》： 分子检测精准助力，免疫治疗再接再厉

近年来，免疫治疗在多个肿瘤治疗领域方兴未艾，在胃癌领域亦取得了诸多进展；而与时俱进的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）历年来也在致力汇集这些前沿且适合中国人群的免疫治疗进展，尤其在今年免疫治疗获批晚期胃癌适应证后，本次指南中的免疫治疗更新愈发为业内所关注。

值此指南发布之际，本报特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授解读今年的指南更新重点，梳理免疫治疗探索之路，展望未来前行方向。

指南更新亮点：深化推荐分子诊断，强化免疫治疗地位

据袁响林教授介绍，历年指南更新的核心考量因素在于循证医学证据，但同时也会结合我国患者疾病与诊疗特点，以及药物的可及性因素。整体而言，今年的更新主要体现在以下三方面：

更新要点1：诊断和病理检查

在分子病理层面，指南新增了基因检测手段与NGS评价标准以指导靶向治疗与免疫治疗。对于考虑开展PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，指南尤其强调了PD-L1表达状态[阳性联合分数（CPS）]、EB病毒感染状态、微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）检测的推荐，且对PD-L1检测标准与CPS评分要求进行了细化说明，为免疫治疗提供依据，更为未来潜在的早期免疫治疗优选有效人群。

更新要点2：围手术期治疗

根据循证证据，删除或降低了D2术后辅助放化疗的推荐，提高了奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案的推荐级别。

更新要点3：晚期转移性胃癌三线治疗

最重要的变化当属免疫治疗。今年的指南首次以具体药品取代单药PD-1单抗品类进行详细推荐，纳武利尤单抗新增成为唯一被列为一级推荐，1A类证据的PD-1抑制剂。对此，袁响林教授表示，晚期胃癌的三线治疗选择多年来始终匮乏，此前历年的一级推荐药物都仅有阿帕替尼一项，而这类抗血管生成药物的不良反应往往导致患者耐受不佳。故此次纳武利尤单抗成为不受CPS评分限制的一级推荐方案，将改变胃癌三线治疗格局。

可靠循证证据：ATTRACTION-2研究展实力，中国人群首获益

“本次指南对于纳武利尤单抗的单独推荐升级，主要还是基于ATTRACTION-2研究的优势结果。“袁响林教授指出。这项纳入493例日本、韩国与中国台湾患者的多中心III期临床试验，证实了纳武利尤单抗用于晚期胃癌三线及以上治疗的总生存（OS）和无进展生存（PFS）获益。

研究经过了3年的长期随访，最终数据显示，纳武利尤单抗组患者的一年OS率达27.3%，两倍于对照组（11.6%），两年与三年OS率分别为10.6%与5.6%，均为对照组的3倍左右[1]。若单看研究中获得部分（PR）或完全缓解（CR）的患者，其中61.3%的OS延长至两年以上[2]，即治疗一旦获益，生存时间可以延至较长时间，凸显出免疫治疗的生存“拖尾效应”，且OS获益不受PD-L1表达水平限制。安全性方面，治疗相关的不良反应临床可接受，3-4级不良反应发生率仅10%[3]。

此外，ATTRACTION-2研究对中国台湾亚组人群数据的随访分析认证，中国台湾人群亚组的疗效和安全性结果与ATTRACTION-2研究整体人群基本一致，纳武利尤单抗组的1年与2年OS率分别为20%与10%[4]。与对照组相比，纳武利尤单抗可显著降低51%死亡风险（ITT人群死亡风险降低38%）4，明确了对于中国胃癌患者的附加价值。

基于此研究结果，纳武利尤单抗成为了首个且迄今唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。同样基于此研究，本次指南更新单列纳武利尤单抗为晚期胃癌三线治疗的一级推荐，这也恰恰体现了指南严格遵循循证数据与反应中国声音的两大特点。

袁响林教授强调，单独推荐的一个重要理由在于，免疫药物众多，彼此基于研究的证据不同，获益人群范围也不同。而且，目前已有多种免疫治疗药物在胃癌领域探索，但尚未获批用于临床，考虑到不同免疫抑制剂之间的差异，建议临床实践中尽可能根据药物适应证选择合理的治疗策略。

未来“尤”值期待：探索治疗前移，精准联合上阵

眼下，免疫治疗已在晚期胃癌的各线治疗布局，疗效提升当成为长远目标。因此，疗效的预测与监测也是未来研究的重点方向之一。在今年的指南中，免疫治疗相关指标的重要性已经得到了加强，鼓励通过分子检测，寻找潜在获益人群，指导精准治疗。作为目前胃癌免疫治疗最为成熟的生物标志物，PD-L1表达的检测以及CPS评分要求在新版指南中进行了详尽的说明，袁响林教授亦表示，免疫疗法用于CPS评分较高的患者有望走到一线。

而最新的研究结果正是对该概念进行了充分的证明。日前，胃癌免疫治疗III期临床研究CheckMate -649达到主要研究终点的结果首次对外公布。研究显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗（CapeOX/FOLFOX）用于胃癌与食管癌一线治疗，可显著提升总生存期与无进展生存期。在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的主要分析人群以及所有随机人群中，均可观察到生存获益。至此，纳武利尤单抗也成为了首个且目前唯一与化疗联合用于胃癌及食管癌一线治疗获得临床研究阳性结果的免疫肿瘤药物。

当然，PD-L1表达并非唯一的选择。袁响林教授同时强调，已有研究显示，dMMR、EB病毒阳性、肿瘤淋巴细胞浸润比例高等类型的患者也是免疫治疗可能的获益人群。此外，最新研究也提示，循环肿瘤DNA（ctDNA）具有预测免疫治疗疗效的作用。

谈及一线治疗展望之时，袁响林教授还特别提到了针对亚洲胃癌患者进行的ATTRACTION-4研究。与CheckMate -649探究类似，ATTRACTION-4研究同样旨在探索纳武利尤单抗联合化疗方案用于晚期胃癌一线治疗的疗效情况，两者最大的不同在于目标人群。目前，ATTRACTION-4研究第一部分（二期临床）结果已经显示了纳武利尤单抗+SOX/CapeOX方案显著的疗效优势，第二部分研究（三期临床）正在进行中，期待后续医学会议上对于研究数据的最终公布。

除此之外，目前，最新研究证明纳武利尤单抗已经代表免疫治疗深入辅助治疗领域。近日公布的CheckMate-577研究显示，纳武利尤单抗成为首个且目前唯一在经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃癌患者中达到主要研究终点，实现无病生存期显著提升的治疗方案。

治疗探索的脚步已经在不断向前，对于未来免疫治疗改变胃癌治疗格局的愿景，袁响林教授表示充满信心。相信在基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展的CSCO指南的指导下，全国胃癌领域专家学者将携手并进，共同努力，为患者谱写美好的未来。

本次审校：华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授

参考文献：
[1]Aphase III study of nivolumab（Nivo） in previously treated advanced gastric orgastric esophageal junction（G/GEJ） cancer（ATTRACTION-2）: Three-year updatedata. 2020 ASCO GI, Abstract #383.
[2]ChenL-T. et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastricor gastroesophageal junction cancer（ATTRACTION‑2）: 2‑year update data [J].Gastric Cancer 2019（19）.
[3]Kang YK, et al. Nivolumab in patientswith advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens（ONO-4538-12,ATTRACTION-2）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2017 Dec 2;390（10111）:2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736（17）31827-5.Epub 2017 Oct 6.
[4]ChaoY, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction CancerRefractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: aTaiwanese Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. Presented at the GEST（2019）Gastroenterological Society of Taiwan - 2019 Annual Meeting