克里格勒-纳贾尔综合征，II 型

高胆红素血症，克里格勒-纳贾尔 II 型； HBLRCN2

II 型 Crigler-Najjar 综合征是由染色体 2q37 上的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因（UGT1A1；191740） 纯合或复合杂合突变引起的。

同一基因的突变会导致吉尔伯特综合征（143500） 和 I 型克里格勒-纳贾尔综合征（218800）。

▼ 说明

遗传性高胆红素血症（Wolkoff 等，1983）包括（1）主要导致非结合性高胆红素血症的疾病：吉尔伯特或阿里亚斯综合征、I 型 Crigler-Najjar 综合征和 II 型 Crigler-Najjar 综合征；（2） 主要导致结合胆红素血症的疾病：Dubin-Johnson 综合征（237500）、Rotor 综合征（237450） 和几种形式的肝内胆汁淤积（147480、211600、214950、243300）。详细研究表明，II 型 Crigler-Najjar 综合征患者的胆红素葡萄糖醛酸基转移酶活性降低（Labrune 等，1989；Seppen 等，1994）。

▼ 临床特征

I 型和 II 型 Crigler-Najjar 综合征根据以下临床标准进行区分：I 型，血清总胆红素范围为 20 至 45 mg/dL，而 II 型，血清总胆红素范围为 6 至 20 mg/dL /dL;对于 II 型，苯巴比妥治疗可使血清胆红素水平降低 30% 以上；在II型中，胆红素葡萄糖苷酸存在于胆汁中。 I 型患者对苯巴比妥治疗没有反应，并且在他们的胆汁中只能发现微量的胆红素葡萄糖苷酸。肝组织分析显示，II 型胆红素-UGT 活性残留，I 型缺乏胆红素-UGT 活性。II 型存在相当大的变异性，使得某些病例难以分类。 I 型患者产生的酶完全没有活性，而 II 型患者产生的酶则减少。 II 型 Crigler-Najjar 综合征的严重程度低于 I 型。I 型与葡萄糖醛酸化胆红素能力降低有关，血清胆红素水平在 60 至 340 微摩尔之间。 I 型可以通过苯巴比妥药物治疗来治疗，从而将血清胆红素降低至“安全”水平。水平。塞彭等人（1994） 通过在 COS 细胞中表达突变胆红素-UGT 来区分 I 型和 II 型。吉尔伯特综合征的特点是患者发病率低，血清总胆红素水平较低（1 至 6 mg/dL）。

▼ 遗传

Crigler-Najjar 综合征 II 型的遗传模式通常被认为是常染色体隐性遗传（Chowdhury 等，2001）。亨特等人（1973） 描述了 3 个具有明显常染色体隐性遗传的家族，Labrune 等人（1989）报道了另一个。 Gollan 等人报告的血缘关系和家族中兄弟的发生（1975） 支持隐性遗传。古尔杜图纳等人（1995） 描述了一位 34 岁的土耳其妇女患有 II 型 Crigler-Najjar 综合征，她是表亲父母的女儿。她和她的 5 个兄弟姐妹中的 3 个（2 名女性，1 名男性）在出生后的最初几天就出现了黄疸。这4名患有黄疸的同胞共有11个孩子，均未受影响。然而，母亲也患有同样的疾病。作者将这种模式称为“假显性常染色体隐性遗传”。过去，鲍威尔等人（1967） 和斯莱森格等人（1967）等人报道了常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

莫格拉比等人（1993） 描述了一名患有 II 型 Crigler-Najjar 综合征的 72 岁男性的 UGT1 基因复合体（191740.0005） 中的点突变，该男性是爱尔兰血统近亲结婚的产物。该患者是 Gollan 等人报道的兄弟之一（1975）。山本等人（1998） 分析了来自 5 个不相关家庭的 7 名患有 II 型 Crigler-Najjar 综合征的日本患者的 UGT1 基因的编码区和启动子区。在所研究的 3 个家庭的 5 名患者中发现了外显子 1 和 5 的双纯合错义突变。在 1 名患者中检测到外显子 1 存在单一纯合错义突变。最后一名患者的插入突变（191740.0011） 为纯合子，pro229-to-gln 突变为杂合子（P229Q; 191740.0010）。这两种变异之前都曾在吉尔伯特综合征患者中发现过。作者推测该患者的 II 型 Crigler-Najjar 综合征表型是由杂合错义和纯合插入突变共同引起的。

卡达科尔等人（2001） 描述了 2 姐妹患有 II 型 Crigler-Najjar 综合征。他们在纯合状态下鉴定出了 UGT1A1 基因（191740.0021） 的错义突变，但也发现了 UGT1 启动子区域突变（191740.0011） 的纯合性。

佩蒂特等人（2006） 在 13 名 II 型 Crigler-Najjar 综合征患者的 UGT1A1 基因中发现了 15 种不同的突变，其中包括 4 种新突变。