细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白 1； CPEB1

CPEB

HGNC 批准的基因符号：CPEB1

细胞遗传学位置：15q25.2 基因组坐标（GRCh38）：15:82,543,201-82,648,795（来自 NCBI）

▼ 说明

CPEB1 结合细胞质多腺苷酸化元件（CPE），这是 mRNA 3 引物非翻译区（UTR） 内富含尿苷的序列元件，参与指导细胞质多腺苷酸化和翻译激活。 CPEB1 参与介导多聚腺苷酸化依赖性翻译激活和 CPE 指导的翻译抑制（Welk 等，2001；Mendez 和 Richter，2001）。

▼ 克隆与表达

使用非洲爪蟾 CPEB 序列搜索 GenBank，Welk 等人（2001） 鉴定了人类 EST，他们将其用作克隆人类 CPEB1 cDNA 的起点。 CPEB1 编码 491 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 Cpeb 具有 95% 的同一性。基于序列分析和 RT-PCR 的结果，Welk 等人（2001） 得出结论，选择性剪接产生了一个额外的短形式 CPEB1，具有保守的 C 端 RNA 结合结构域，但具有不同的 N 端调节结构域。 Welk 等人使用多个组织 Northern 印迹和 RT-PCR 分析（2001）检测了卵巢、大脑、心脏以及未成熟卵母细胞中的 CPEB1 表达。

▼ 基因功能

韦尔克等人（2001） 表明 CPEB1 在电泳迁移率变动分析中具有 CPE 特异性 RNA 结合活性。

Mendez 和 Richter（2001） 在一篇综述中讨论了 CPEB 在翻译控制中的功能。他们将 CPEB 描述为一种高度保守、序列特异性的 RNA 结合蛋白，可与细胞质多腺苷酸化元件结合，并发挥驱动细胞质多腺苷酸化并调节翻译抑制和 mRNA 定位的作用。

格罗斯曼等人（2006） 发现 Cpeb -​​/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 与野生型 MEF 的不同之处在于，它们在培养中不会进入衰老状态，而是永生的。外源 Cpeb 可恢复 Cpeb -​​/- MEF 的衰老，并诱导野生型 MEF 的早熟。 Cpeb 无法刺激缺乏肿瘤抑制因子 p53（TP53; 191170） 或 CDKN2A（600160） 的 p19（ARF） 或 p16（INK4A） 亚型的 MEF 的衰老。相反，Ras（HRAS；190020） 不能诱导 Cpeb -​​/- MEF 衰老。格罗斯曼等人（2006） 将 Myc（190080） 确定为 Cpeb 的靶标，他们认为 Cpeb -​​/- MEF 中 Myc 不受调控的翻译可能导致它们绕过衰老。

Burns 和 Richter（2008） 发现，通过短发夹 RNA 耗尽 CPEB 的人类包皮成纤维细胞可以绕过衰老，与 Cpeb -​​/- MEF 类似。这些细胞的寿命延长了近 5 倍，并且鼠 Cpeb 的表达在早期传代细胞中恢复了衰老样表型，但不是晚期传代细胞。人肺成纤维细胞也通过 CPEB 敲低绕过了衰老。 CPEB 敲低细胞类似于转化细胞，保留了长端粒，线粒体数量减少，呼吸减少，糖酵解速率升高。 CPEB 敲低导致 p53 减少约 50%，与野生型细胞的 p53 mRNA 相比，p53 mRNA 的聚腺苷酸尾较短，翻译效率降低。 CPEB 表达正常但 p53 水平降低约 50% 的细胞也绕过了衰老，并减少了线粒体质量和呼吸。 Burns 和 Richter（2008） 得出结论，CPEB 敲低细胞的表型至少部分归因于功能失调的 p53 mRNA 多腺苷酸化和翻译。

Pique 等人利用诱变和全基因组计算预测的实验验证（2008） 表明，脊椎动物 3-prime UTR 中 CPE 和 Pumilio（参见 607204）结合元件相对于多腺苷酸化信号的数量和相对位置决定了 mRNA 是否被 CPEB 翻译抑制，以及抑制的程度。和多腺苷酸化依赖性翻译激活的时间。

伯恩斯等人（2011） 表明，GLD2（也称为 PAPD4（614121））的缺失会促进而不是抑制 p53 mRNA 多聚腺苷酸化/翻译，诱导过早衰老，并增强 CPEB mRNA 的稳定性。 CPEB 3-prime UTR 包含 2 个 miR122（609582） 结合位点，当删除这些位点时，会提升 mRNA 翻译，就像 miR122 的 antagomir 一样。尽管 miR122 被认为是肝脏特异性的，但它存在于原代成纤维细胞中，并因 GLD2 耗尽而不稳定。 GLD4 是第二种非经典聚腺苷酸聚合酶，被发现以 CPEB 依赖性方式调节 p53 mRNA 聚腺苷酸化/翻译。因此，伯恩斯等人（2011） 得出结论，p53 mRNA 的翻译调节和细胞衰老是由 GLD2/miR122/CPEB/GLD4 协调的。

巴瓦等人（2013） 证明 CPEB1（一种调节 mRNA 翻译的 RNA 结合蛋白）也控制替代 3-prime-UTR 加工。 CPEB1 穿梭至细胞核，与剪接因子共定位并介导数百个 mRNA 3-prime UTR 的缩短，从而调节它们在细胞质中的翻译效率。 CPEB1 介导的 3-prime-UTR 缩短与细胞增殖和肿瘤发生相关。 CPEB1 与前 mRNA 的结合不仅指导替代聚腺苷酸化位点的使用，而且还通过阻止 U2AF65（191318） 募集来改变替代剪接。巴瓦等人（2013） 得出的结论是，他们的结果揭示了 CPEB1 在介导替代 3-prime-UTR 加工方面的新功能，该功能通过其核和细胞质的双重功能与 mRNA 翻译的调节相协调。

▼ 基因结构

韦尔克等人（2001） 分析了基因组序列并得出结论，CPEB1 由 14 个外显子编码，跨度超过 54 kb。

▼ 动物模型

Tay 和 Richter（2001） 培育了 Cpeb 敲除小鼠，并观察到成年雌性 Cpeb 敲除小鼠的卵巢退化，缺乏卵母细胞。通过免疫染色和组织学分析，他们确定来自妊娠中期胚胎的卵巢含有在粗线期停滞的卵母细胞。雄性 Cpeb 缺失小鼠也含有在粗线期停滞的生殖细胞。基因敲除小鼠的生殖细胞含有片段化染色质，这使得作者提出同源染色体粘附或突触可能存在缺陷。两种含有 CPE 的联会复合蛋白 mRNA 在体外和体内与 Cpeb 相互作用，含有缩短的聚（A） 尾，并且在无效小鼠中大多无法与多核糖体沉淀。 Tay 和 Richter（2001） 没有在这些动物中检测到联会复合体。他们得出结论，Cpeb 通过调节联会复合物的形成来控制生殖细胞分化。

Gebauer 和 Hentze（2001） 讨论了 Tay 和 Richter（2001） 的发现，并得出结论：Cpeb 缺失的小鼠表型揭示了 CPEB 在生殖细胞分化的粗线期阶段的重要作用。他们讨论了 CPEB 在细胞质多腺苷酸化中的作用，并检查了可能是 CPEB 靶点的特定 mRNA。

格罗斯曼等人（2006） 指出，Cpeb -​​/- 小鼠是可存活的，并且看起来明显正常，尽管它们在生殖细胞发育和神经元突触可塑性方面存在缺陷，并且表现出一些行为异常。