言语障碍 1； SPCH1

童年言语失用； CAS
发育性语言运用障碍； DVD
言语和语言障碍伴口面部运动障碍

有证据表明这种形式的言语和语言异常（SPCH1） 是由染色体 7q31 上的 FOXP2 基因（605317） 杂合突变引起的。

▼ 说明

言语障碍-1 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是严重的口面部运动障碍，导致大部分难以理解的言语。受影响的个体最初被认为在使用突触融合蛋白后缀规则方面存在特定缺陷（Gopnik，1990；Gopnik 和 Crago，1991）。然而，表型本质上更广泛，几乎突触融合蛋白和语言的各个方面都会受到影响（Fisher 等，1998）。瓦尔加-卡德姆等人（1998） 得出的结论是，这种疾病的特点是对口面部运动和顺序发音至关重要的几个大脑区域发育异常，导致言语和表达性语言的明显破坏。

与特定语言障碍的关系

在没有神经系统疾病、听力障碍或缺乏足够机会等解释因素的情况下，无法正常发展表达性和/或接受性语言的儿童在临床上被描述为具有特定语言障碍（SLI；参见 606711）（Bartlett 等）等，2002）。

另请参见家族性发育性语言障碍（600117）。

▼ 临床特征

赫斯特等人（1990）报道了一个被称为“KE”的家庭。其中跨越3代的16名成员患有严重的发育性言语运用障碍，但听力和智力正常。遗传为常染色体显性遗传。瓦尔加-卡德姆等人（1995）重新研究了“KE”；并指出，4代男性和女性成员中约有一半患有严重的言语和语言障碍。 Gopnik（1990） 以及 Gopnik 和 Crago（1991） 报告的研究结果表明，受影响的成员患有特定的突触融合蛋白障碍，即选择性地无法生成句法规则，例如时态、指趾和性别。报告的选择性损伤导致 Gopnik（1990）、Gopnik 和 Crago（1991）、Pinker（1991, 1994） 和 Jackendoff（1994） 得出结论，KE 家族患有遗传性突触融合蛋白特异性障碍，从而提供了证据因为“突触融合蛋白基因”的存在。然而，Vargha-Khadem 等人（1995） 描述了对同一家庭的调查，表明受影响的成员的这种障碍超越了形态句法规则的产生，包括其他突触融合蛋白领域的处理和表达受损、语音发音严重缺陷以及严重的语言外口面部运用障碍。运用困难使得天真的听众基本上无法理解他们的讲话。此外，受影响的家庭成员的言语和表现智商得分平均比未受影响的家庭成员低18至19分。这种心理特征表明，遗传性疾病并不专门影响形态句法，甚至不主要影响；相反，它普遍影响智力、语言和口面部的实践功能。

费舍尔等人（1998） 对 KE 谱系中受影响和未受影响成员的脑成像研究提供了初步报告。研究结果表明，SPCH1 基因座的突变导致额叶运动相关区域的功能异常，而这些反过来又是由于几个大脑区域的解剖学发育异常造成的，其中一个关键的细胞病理学位于新纹状体。费舍尔等人（1998）表明对该基因的分析可以进一步了解额纹状体系统的结构和功能。

Vargha-Khadem 等人报道了 KE 家族疾病神经基础的广泛研究（1998）。造成言语运用障碍的核心缺陷涉及顺序发音和口面部练习。正电子发射断层扫描激活研究揭示了额叶皮质和皮质下运动相关区域的功能异常，而磁共振成像扫描的定量分析揭示了几个相同区域的结构异常，特别是尾状核，发现尾状核双侧异常小。作者得出的结论是，SPCH1 基因的基因突变或删除导致了几个对口面部运动和顺序发音至关重要的大脑区域的异常发育，从而导致言语和表达性语言的明显破坏。

沃特金斯等人（1999） 回顾了发育性语言障碍中大脑形态测量和功能的研究，并描述了 KE 家族常染色体显性特征的研究。 Geschwind 和 Levitsky（1968） 的里程碑式研究刺激了大脑形态计量学的研究，该研究提供了大脑结构不对称的证据，该结构与公认的功能不对称和左半球的语言优势相关。通过对 100 个正常大脑进行尸检，他们发现 65% 的大脑颞平面（位于韦尼克区，已知与成年后受损时与语言障碍有关）左侧较长，25% 的大脑对称，样本中 10% 的左侧较短。这种模式不仅存在于成人中，也存在于胎儿和新生儿中。加拉布尔达等人（1978）表明，总体不对称与半球之间的微观细胞结构差异有关。沃特金斯等人（1999）指出，KE家族前3代的一半成员患有严重的言语和语言障碍，常常导致他们的言语难以理解。第四代孩子的父母均未患病，也没有表现出这种疾病；受影响家庭第三代无子女。尽管没有发现男性向男性遗传的情况，但 9 名女性和 6 名男性的参与表明该疾病不是 X 连锁的。正是在这个家族中，被命名为 SPCH1 的基因座与 7q31 的连锁被证明。 Watkins 等人根据成像方法的发现（1999）提出KE家族的遗传异常可能直接和选择性地影响尾状核的发育，或者更广泛地影响基底神经节的发育，导致双侧尾状核的结构和功能异常。

列日瓦等人（2003） 对 KE 家族的几位成员进行了功能性 MRI（fMRI） 语言实验。在隐性（无声）动词生成和显性（口语）动词生成和单词重复期间，未受影响的家庭成员在生成任务中表现出涉及布罗卡区的典型左主导激活分布，在重复任务中表现出更多双边分布，而受影响的成员在所有任务中都表现出更靠后和更广泛的双边激活模式。与之前报道的形态学异常一致，受影响的成员相对于未受影响的成员，在布罗卡区及其右侧同源体以及其他皮质语言相关区域和壳核中表现出显着的活性不足。研究结果表明，FOXP2 基因在介导言语和语言的神经系统的发育中发挥着重要作用。

麦克德莫特等人（2005） 报道了一名 4 岁男孩的言语、语言和社交技能发育迟缓。他主要使用单个单词进行交流，无法重复多音节单词。他20个月大的妹妹有运动和口咽运动障碍病史，无法说话，无法识别物体，发声能力较差。他们的母亲自述有童年言语迟缓的病史，并表现出严重的沟通问题，言语清晰度差，突触融合蛋白结构简单。所有 3 名患者均被发现 FOXP2 基因（605317.0002） 存在杂合无义突变。

▼ 细胞遗传学

费舍尔等人（1998） 注意到 Sarda 等人关于 7q31 间质缺失的报告（1988）。一名 7 岁男孩的语言理解能力和精神运动发育与 5 岁儿童相当，但其面部畸形且无法言语。该缺失涉及7q31.2-q32.3。

泰森等人（2004） 描述了一名 14 岁男孩，患有隐性间质性 7q31.3 缺失，表现为双侧唇裂和腭裂、听力损失、轻度智力低下和语言处理障碍。该患者的染色体比较基因组杂交（CGH）研究证明没有结论。阵列 CGH 分析旨在对增益和损失进行更高分辨率的搜索，结果发现对应到 7q31.3 且相距 4.4 Mb 的 2 个相邻克隆被删除。 FISH 证实了删除。

泽斯曼等人（2006） 报道了一名 5 岁女孩的父系染色体 7q31.2-q32.2 包含 FOXP2 基因的间质性缺失。她患有严重的沟通障碍，并有口部运动障碍和轻度发育迟缓的证据。她无法自主咳嗽、打喷嚏或大笑。她还具有畸形特征，包括小头畸形、短头畸形、小鼻子、长人中和下垂的嘴角。

赖斯等人（2012） 报道了一对母子患有 FOXP2 单倍体不足，原因是染色体 7q31 上有 1.57 Mb 的缺失，其中包括另外 2 个基因：MDFIC（614511） 和 PPP1R3A（600917）。男孩患有严重的儿童期言语失用症，言语表达能力差，言语习得严重迟缓，无法自发大笑、打喷嚏或咳嗽。他表现出轻度认知障碍，这可能是由于言语限制所致。他还缺乏精细的运动控制。他 24 岁的母亲也受到了类似的影响，虽然稍微轻一些。她有类似的早期发育史，有言语失用和轻度发育迟缓。两名患者都没有自闭症特征。

日利纳等人（2012） 报道了 2 个不相关的家庭患有言语和语言障碍以及其他与涉及 FOXP2 基因的染色体 7q31 缺失相关的神经系统缺陷。第一家庭的一对母女受到影响。两人都存在咀嚼和吞咽食物的问题，表现出明显的流口水，早年咳嗽反射的出现延迟，并且无法打喷嚏。女儿表现出发育迟缓、发育迟缓、畸形特征、眼球震颤和近视。脑部 MRI 显示轻度脑萎缩和轻度白质高信号。 3岁时，她出现了一些自闭症特征，声音低、词汇量少，手部轻微颤抖。母亲有一些自闭症特征，中度言语迟缓，智力低于平均水平（智商88），社交能力差，情绪不稳定，发育性言语运用障碍，言语表达困难。微阵列分析发现，母亲和女儿的染色体 7q31.1-q31.31 上存在 8.3 Mb 的缺失，其中包括 FOXP2 基因。母亲的缺失位于父系衍生的染色体上。在第二个家庭中，先证者有发育迟缓、轻度畸形特征、轻度共济失调、偶尔的攻击性行为以及明显的发音困难和词汇量差。她的母亲有智力障碍、攻击性行为和发育性语言运用障碍。先证者的姨妈具有与母亲相似的表型。外祖父在学校只完成了四年级的学业，有严重的言语缺陷、攻击性行为和平衡问题。该家族的分子分析显示，先证者、姨妈和外祖父均携带 7q31 6.5 Mb 缺失，其中包括 FOXP2 基因；先证者的母亲拒绝研究。研究结果表明，FOXP2 缺陷的亲本来源不存在显着的表型差异。

▼ 测绘

通过全基因组连锁搜索，Fisher 等人（1997, 1998） 确定了 7 号染色体上的一个区域与言语和语言障碍共分离（最大 lod 评分 = 6.62），证实了具有完全外显率的常染色体显性遗传。利用该区域所有可用的微卫星进行精细定位，使他们能够将该基因（指定为 SPCH1）定位到 7q31 中 5.6 cM 的间隔。

赖等人（2000） 使用生物信息学分析来组装 7q31 上显示包含 SPCH1 基因的间隔的详细的基于 BAC/PAC 的序列图。该区域被发现包含 152 个 STS、20 个已知基因以及超过 7.75 Mb 的完整基因组序列。他们用 120 个 STS 筛选了 KE 家族中受影响的 7 号染色体，但没有检测到微缺失的证据。从该序列中生成了新的多态性标记，并用于定位 KE 家族中的关键重组断点。这允许将 SPCH1 间隔细化到包含大约 6.1 Mb 完整序列的 2 个标记之间的区域。此外，赖等人（2000） 研究了 2 名具有类似言语和语言障碍的无关患者，他们患有涉及 7q31 的从头易位。使用序列图中的 BAC/PAC 进行荧光原位杂交分析，将第一个患者的 t（5;7）（q22;q31.2） 断点定位为新细化的 SPCH1 区间内的单个克隆。该克隆含有 CAGH44 基因（605317），该基因编码一种大脑表达的蛋白质，该蛋白质含有一段大的聚谷氨酰胺片段。然而，赖等人（2000） 发现第二名患者的 t（2;7）（q23;q31.3） 断点位于 CAGH44 远端超过 3.7 Mb 的 BAC 克隆内，位于 SPCH1 关键区域之外。最后，他们研究了 KE 家族受影响个体的 CAGH44 基因，发现当时已知的编码序列没有突变。

▼ 分子遗传学

赖等人（2001） 证明 FOXP2 基因编码包含多聚谷氨酰胺束和叉头 DNA 结合域的假定转录因子，在患者 CS（与 KE 家族无关）的易位断点处直接被破坏。该患者最初由 Lai 等人报道（2000），患有与涉及 SPCH1 间隔的染色体易位相关的言语和语言障碍。赖等人（2001） 还发现了影响 KE 家族成员的点突变，该突变改变了叉头结构域中的不变氨基酸残基（605317.0001）。

MacDermot 等人在 49 名先证者中有 1 名被具体诊断为言语运用障碍的先证者中（2005） 鉴定了 FOXP2 基因中的杂合突变（605317.0002）。先证者的妹妹和母亲也有这种突变。

▼ 动物模型

舒等人（2005） 发现 Foxp2 缺失的小鼠表现出严重的运动异常、过早死亡以及缺乏超声波发声，而这些发声通常是在将幼崽从母亲身边带走时引起的。 Foxp2 +/- 小鼠表现出适度的运动发育迟缓，但超声发声次数显着减少。然而，发声的持续时间、峰值频率和带宽与野生型没有区别。神经病理学检查显示，基因敲除小鼠的小脑神经细胞层早期发育严重异常，而杂合子小鼠的变化不太严重。

▼ 历史

Folstein 和 Mankoski（2000） 提出了自闭症（参见 209850）和 SPCH1 或特定语言障碍之间的关系，因为该疾病的遗传研究指出了 7q31 上的一个位点（参见 AUTS9, 611015）。然而，纽伯里等人（2002），使用关联和突变筛选分析，得出结论，FOXP2 中的编码区变异并不构成 AUTS9 连锁的基础，并且 FOXP2 基因不太可能在自闭症或更常见形式的语言障碍中发挥作用。