弗林斯综合症； FRNS
膈疝、面部异常和肢体远端异常
▼ 说明
Fryns 综合征是一种常染色体隐性遗传的多发性先天异常综合征，通常在新生儿期致命（Alessandri 等，2005）。 Fryns（1987） 回顾了该综合征。
另请参见 Tonne-Kalscheuer 综合征（300978），这是一种具有重叠特征的 X 连锁疾病。
▼ 临床特征
弗林斯等人（1979） 报道了 2 名死产姐妹患有多发性先天性异常综合征，其特征是面容粗糙、角膜浑浊、膈肌缺损、肺分叶缺失和远端肢体畸形。 Goddeeris 等人报告了一个散发病例（1980）。 Fitch（1988） 声称她和她的同事是第一个描述这种疾病的人。 1978 年，他们报道了一名由二表亲父母所生的单亲婴儿，患有左半膈缺失、脑积水、无脑畸形和心血管异常（Fitch 等，1978）。
卢宾斯基等人（1983）报道了一对患有弗林斯综合征的兄妹，他们都在新生儿期死亡。面部异常包括宽鼻梁、小下颌后缩、耳轮异常和腭裂。其他特征包括远端指发育不全、肺发育不全和泌尿生殖系统异常，包括披肩阴囊、双角子宫和肾囊肿。它们在膈疝、唇裂和 Dandy-Walker 异常方面不一致。
Meinecke 和 Fryns（1985） 报道了一名受影响的儿童；父母的血缘关系支持隐性遗传。他们指出，5 例报告病例中有 4 例描述了膈肌缺损，并且全部为肺发育不全。杨等人（1986）报告了第六个病例。男婴存活了12天。这些作者将角膜混浊、趾甲发育不全和膈肌异常列为主要特征。
萨缪尔夫等人（1987） 描述了一个家庭，其中 4 个孩子均患有 Fryns 综合征并患有新生儿死亡率。特征包括肺发育不良、腭裂、下颌后缩、小下颌、胸廓小、膈疝、远端肢体发育不全以及早产羊水过多伴早产。施维泽等人（1987） 描述了一名受影响的婴儿，其父母是远房表兄弟姐妹。
莫尔曼等人（1988） 描述了患有膈疝、面部异常和远端肢体异常综合征的婴儿兄妹。两人出生后不久就因严重呼吸困难而死亡。超声检查显示两名婴儿均出现胎儿积水、膈疝和脑室显着扩张。尸检显示 Dandy-Walker 畸形、室间隔缺损和肾囊性发育不良。
艾梅等人（1989） 描述了法国的 8 例 Fryns 综合征病例。最常见的异常是膈肌缺损、肺发育不全、唇裂和腭裂、心脏缺陷（包括间隔缺损和主动脉弓异常）、肾囊肿、尿路畸形和远端肢体发育不全。大多数患者还存在外生殖器发育不良和内生殖器异常，包括双裂或发育不全的子宫或不成熟的睾丸。消化道也经常出现异常；约半数患者存在十二指肠闭锁、幽门增生、旋转不良和肠系膜总段。当检查大脑时，超过一半的人被发现有 Dandy-Walker 异常和/或胼胝体发育不全。少数患者出现角膜混浊。组织学上，3名患者中有2名显示视网膜发育不良，伴有视网膜玫瑰花结和神经胶质增生、晶状体后囊膜增厚以及鲍曼膜不规则。
坎尼夫等人（1990） 描述了受影响的兄弟和其他 3 例病例，使 Fryns 综合征报告病例总数达到 25 例。其中一名受影响的兄弟在 24 个月大时仍然活着。双侧膈疝在出生第一天就已被修复。他需要进行5天的体外膜氧合治疗和3个月的振荡治疗。由于缓慢进展的脑积水，需要进行脑室腹腔分流术。脊柱侧凸与额外椎体和13根肋骨有关。由于胃排空延迟，插入胃造口管。此外，由于持续性乳糜胸，他接受了右肺剥脱术和胸导管缝合术。
克什尼克等人（1991） 认为骨软骨发育不良是 Fryns 综合征的一个特征。
威廉姆斯等人（1991） 认为膈疝不是 Fryns 综合征的必要特征。他们描述了一个孩子，除了膈疝之外，具有所有常见的特征；膈肌被缩减为纤维网，几乎没有肌肉成分。巴特奇等人（1995） 提出了 2 例不相关的病例，具有 Fryns 综合征的典型表现，但没有膈疝。其中一名患者 14 个月大时仍存活，但智力严重迟缓。班福斯等人（1987）和汉森等人（1992） 还描述了在新生儿期幸存的患有这种综合征的患者。在汉森等人的报告中（1992），两名年长的同胞在子宫内死亡。报告表明，当不存在膈肌缺损和肺发育不全时，存活超过新生儿期是可能的。然而，所有幸存的患者都存在精神发育迟滞。
Riela 等人在一位弗林斯综合征新生儿后幸存者中（1995） 描述了出生后不久出现的肌阵挛，丙戊酸钠很好地控制了肌阵挛。 3 个月和 6 个月后进行的连续 MRI 检查显示进行性脑和脑干萎缩。
范霍夫等人（1995） 描述了一名存活至 3 岁的 Fryns 综合征男孩，并回顾了其他报告的幸存者（约占报告病例的 14%）的结果。幸存者往往较少出现膈疝、较轻的肺发育不全、不存在复杂的心脏畸形和严重的神经功能障碍。他们的患者患有旋转和沟沟畸形，特别是在中央沟周围，以及视交叉以外的发育不良的视束，与严重的精神发育迟滞相关。
Fryns 和 Moerman（1998） 报道了一名患有 Fryns 综合征和中线头皮缺陷的妊娠中期男性胎儿。作者表示，弗林斯综合征中头皮缺损的发现证实了它是一种真正的畸形综合征，主要累及中线结构。
瓦尔加斯等人（2000） 报道了一对患有 Fryns 综合征的同卵双胞胎，其膈肌缺损的严重程度不一致。双胞胎均患有巨头畸形、面部外观粗糙、远端指骨发育不全以及多出一对肋骨。双胞胎 A 缺乏明显的膈肌缺陷，一岁时有轻度发育迟缓。双胞胎 B 患有左侧先天性膈疝，新生儿时死亡。作者认为，弗林斯综合征中不存在膈肌缺损可能代表了受影响程度较轻的患者的一个亚群。
拉姆辛等人（2000） 描述了 2 个兄弟姐妹，其中有 4 个胎儿和 1 个 31 周的早产儿。妊娠受到多种先天性疾病（提示弗林斯综合征）的影响。除了膈肌缺损和远端肢体异常外，他们还出现胎儿水肿、囊性水瘤和多发性翼状胬肉。 1个家系2个胎儿出现严重颅面畸形，双侧唇腭裂，心血管畸形。
阿诺德等人（2003） 报道了一名患有 Fryns 综合征和其他异常的男性胎儿，特别是多发性中线发育缺陷，包括腹裂、中枢神经系统缺陷伴左侧无脑畸形和小脑发育不全、上唇中线裂、牙槽嵴和上颌骨，以及鼻裂伴双侧后鼻孔闭锁。
皮尔森等人（2004） 回顾了 77 名 Fryns 综合征患者的报告，并总结了其中 12 名患者眼部异常的发现。他们还描述了 3 名新的 Fryns 综合征患者，其中 1 名患者表现出单侧小眼球和角膜混浊。
斯拉沃蒂内克等人（2005） 指出 Fryns 综合征可能是最常见的常染色体隐性遗传综合征，其中先天性膈疝（参见 DIH2, 222400）是一个主要特征。 Fryns 综合征的常染色体隐性遗传与大多数 DIH 患者的散发遗传形成鲜明对比。
亚历山德里等人（2005） 报道了一名来自科摩罗群岛的新生儿，具有 Fryns 综合征的临床特征，但没有膈疝。他们指出，超过 80% 的病例都存在膈疝，并且据报告至少有 13 例病例的膈肌完好。
Lin 等人在 112 名 Fryns 综合征患者中（2005） 发现大约一半患有心血管畸形，包括房间隔缺损或室间隔缺损，或圆锥干和主动脉弓异常。这些发现需要对所有患者进行心脏病学评估。作者推测异常的神经嵴细胞迁移在该疾病的某些特征中发挥作用，例如颅面、胃肠道、膈肌和心脏缺陷。
登蒂奇等人（2009） 报道了一名患有 Fryns 综合征的 6 岁男孩。他出生时患有先天性膈疝、肺发育不全和肠旋转不良。他面容粗糙，嘴巴大，下颌后缩，脖子短，角膜白斑，胸部狭窄，乳头发育不全。没有明显的肢体异常，但他有手指屈曲挛缩、小指弯曲和脚趾排列不良。他表现出严重的精神运动迟缓，没有语言能力。登蒂奇等人（2009） 回顾了拟议的 Fryns 综合征诊断指南，该指南仅基于临床特征。诊断 Fryns 综合征的主要标准是神经功能障碍并伴有智力低下，通常伴有大脑畸形，但其他特征可能不一致。登蒂奇等人（2009） 的结论是，尽管没有远端指骨发育不全，但他们的患者符合 Fryns 综合征的标准。
▼ 诊断
林等人（2005）回顾了 112 名 Fryns 综合征患者的临床特征，并根据诊断特征的数量将其分为 3 组。第一组包括 82 名符合狭义标准的患者（6 个特征中的 4 个或更多）；第二组包括 30 名符合更广泛诊断标准的患者（6 个特征中的 3 个）；第三组包括 12 名缺乏某些核心特征或存在非典型特征的患者。
产前诊断
艾梅等人（1989） 报道了在 24 至 27 周期间通过超声检查对 Fryns 综合征进行产前诊断。
马努夫里尔·哈努等人（1996） 描述了通过超声检测膈疝和囊性水瘤来产前诊断 Fryns 综合征。终止妊娠后确诊。胎儿还有两颗门牙萌出；在弗林斯综合征的其他病例中没有提到出生牙齿。
鉴别诊断
麦克弗森等人（1993） 注意到 Fryns 综合征和 Pallister-Killian 综合征（601803） 之间的表型重叠，后者是一种具有 12p 四体组织特异性嵌合的畸形综合征。
维尔德曼等人（2002）讨论了 Fryns 综合征和 Pallister-Killian 综合征之间的区别，并指出区分对于遗传咨询很重要，因为 Fryns 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，而 Pallister-Killian 综合征通常是一种散发性染色体畸变。然而，由于表型相似性，区分可能很困难。事实上，在一些“面部粗糙”的婴儿中，肢端发育不全和内部异常，弗林斯综合征的最初诊断必须改变，因为在成纤维细胞培养物或肾组织中检测到同染色体 12p 的嵌合（Rodriguez 等，1994）。尽管先天性膈疝在这两种综合征中都很常见，但在 Veldman 等人报告 Pallister-Killian 综合征患者之前，仅在 Fryns 综合征患者中报道了双侧先天性膈疝（2002）。
Slavotinek（2004） 回顾了 52 例 Fryns 综合征报告病例的表型，并重新评估了诊断指南。她的结论是，先天性膈疝和远端肢体发育不全强烈提示弗林斯综合征，其他诊断相关的发现包括肺发育不全、颅面畸形、羊水过多和口面裂。 Slavotinek（2004）指出，先前指南中未提及的其他明显异常包括心室扩张或脑积水、胼胝体发育不全、主动脉异常、输尿管扩张、拇指近端和宽锁骨。
▼ 细胞遗传学
Clark 和 Fenner-Gonzales（1989） 在一名被认为患有 Fryns 综合征的新生儿中发现了 1q24-q31.2 串联重复的嵌合现象。他们认为这种疾病的基因位于该区域。然而，德容等人（1989）、Krassikoff 和 Sekhon（1990） 以及 Dean 等人（1991） 发现可能的 Fryns 综合征分别与 15 号染色体、6 号染色体和 22 号染色体异常相关。因此，这些病例可能都代表了孟德尔综合症的模拟，并且对于隐性遗传疾病的基因位置没有意义。
史密斯等人（1994） 报道了一名患有多种先天性异常的 9 岁男孩，包括膈疝、双侧临床无眼症和法洛四联症，其具有明显平衡的相互易位 t（1;15）（q41;q21.2）。作者提出，其中一个断点可能是形态发生中重要的基因的位点。
通过阵列 CGH，Slavotinek 等人（2005） 对患有膈疝（DIH） 和与 Fryns 综合征一致的其他表型异常的患者进行了隐性染色体畸变筛查。他们在 3 名先证者中发现了亚显微染色体缺失，这些先证者之前被诊断为 Fryns 综合征，并通过 G 带染色体分析进行了正常的核型分析。两名女婴被发现存在涉及 15q26.2 的微缺失（DIH1；参见 142340），一名男婴的 8p23.1 条带存在微缺失（DIH2；222400）。
坎塔尔奇等人（2006） 报道了一名患有 Fryns 综合征的新生女性，该综合征与染色体 1q41-q42.12 的 5-Mb 从头缺失有关。她在出生一小时后就因呼吸功能不全和先天性膈疝而死亡。尸检显示头部较小，前额呈四四方方，囟门较大，马蹄足内翻，指甲发育不全。畸形面部特征包括粗糙的特征、距离过远、鼻梁凹陷、鼻尖宽、鼻孔前倾、人中短、上唇凹陷、软腭裂和耳朵位置稍低。坎塔尔奇等人（2006） 得出结论，Fryns 综合征可能位于 1q41-q42，更具体地说，该区域包含正常膈肌发育所需的一个或多个基因。 Kantarci 等人对患者报告的进一步分析（2006），Kantarci 等人（2010） 使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 将最小缺失区域从 EPRS 基因（138295） 延伸至 ACBD3 基因（606809） 至约 6.1 至 6.2 Mb。
坎塔尔奇等人（2006） 参考了 Youssoufian 等人的报告（1988），描述了一名患有膈疝和染色体 1q32.3-q42.3 缺失的婴儿。该患者在 8 小时内死亡。其他临床特征包括耳位低、颈部轻度蹼状、睾丸未降、尿道下裂、马蹄内翻和手指屈曲挛缩。
斯拉沃蒂内克等人（2006） 在一名患有 CDH 和肺发育不全以及多种其他提示 Fryns 综合征的先天性异常的男性中发现了 1q32.3-q42.2 的从头间质性缺失。作者参考了 Youssoufian 等人的报告（1988） 和 Kantarci 等人（2006）。
▼ 群体遗传学
在法国，艾梅等人（1989） 根据对 112,276 例连续出生（活产和围产期死亡）中 6 例的诊断，估计 Fryns 综合征的患病率为每 10,000 例新生儿中 0.7 例。
▼ 分子遗传学
McInerney-Leo 等人对来自 2 个不相关家庭的 3 个胎儿患有多种先天性异常 - 张力减退 - 癫痫综合征（MCAHS1; 614080），但临床诊断为 Fryns 综合征（2016） 鉴定了 PIGN 基因中的双等位基因截短突变（606097.0009-606097.0011）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。 MCAHS1 和 Fryns 综合征具有重叠的特征。另外两名临床诊断为 Fryns 综合征的无关患者（包括一名胎儿）不携带 PIGN 突变。
