卵巢癌

卵巢上皮癌，包括

卵巢癌与多个基因的体细胞变化相关，包括 OPCML（600632）、PIK3CA（171834）、AKT1（164730）、CTNNB1（116806）、RRAS2（600098）、 CDH1（192090）、ERBB2（164870） 和 PARK2（602544）。

另请参阅 607893，了解已定位到染色体 3p25-p22 的卵巢癌易感基因座（OVCAS1）。

家族性卵巢癌可能是其他癌症综合征的一部分。请参阅分别由于 BRCA1（113705） 和 BRCA2（600185） 基因突变而对家族性乳腺癌-卵巢癌 1 和 2（604370 和 612555）的易感性；林奇综合征，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌（参见例如 HNPCC1；120435），由于 DNA 错配修复基因突变，例如 MSH2（609309）、MSH3（600887）、MSH6（600678） 和 MLH1（120436） ）。

▼ 说明

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，其特点是晚期表现、腹膜腔局部区域播散以及罕见的内脏转移（Chi et al., 2001）。这些典型特征与疾病的生物学有关，这是结果的主要决定因素（Auersperg 等，2001）。上皮性卵巢癌是最常见的形式，包括 5 种主要的组织学亚型：乳头状浆液性癌、子宫内膜样癌、粘液性癌、透明细胞癌和移行细胞癌。上皮性卵巢癌是卵巢表面上皮持续遗传改变的结果（Stany et al., 2008；Soslow, 2008）。

▼ 遗传

有一些家族性卵巢癌的早期报告显示常染色体显性遗传。其中一些家庭可能患有乳腺癌卵巢癌综合征或林奇综合征。 Liber（1950） 描述了一个经组织学证实患有卵巢乳头状腺癌的家庭，其中 5 名姐妹及其母亲均患有卵巢乳头状腺癌。 Jackson（1967）报道了一个牙买加家庭，其中祖母、母亲和女儿患有卵巢肿瘤；已知 2 个肿瘤为无性细胞瘤（参见 603737）。 Lewis 和 Davison（1969） 描述了一个家庭，其中 6 个姐妹中有 5 个以及她们的母亲患有卵巢癌。 5人中的1人患有恶性卵巢囊肿，但随后死于结肠癌。对六姐妹和下一代的 5 名女性进行了预防性卵巢切除术。

李等人（1970）报道了一个家庭，其中 7 名妇女，包括 4 名姐妹，患有卵巢癌。家里另外 3 名女性被怀疑患有卵巢癌。 Philipp（1979） 描述了一个家庭有多例低分化卵巢囊腺癌。这4名患有卵巢癌的亲属是先证者的母亲、姨妈、该妇女的女儿和另一位姨妈的女儿。

▼ 细胞遗传学

王鹏等人（1984） 对 44 名患有各种形式的上皮性卵巢癌患者的卵巢肿瘤组织进行了细胞遗传学研究。所有 44 个样本均存在数值异常，其中 39 个样本存在涉及多条染色体的结构异常。克隆形成和涉及结构异常的染色体数量随着疾病的持续时间而增加，并且与仅接受手术治疗的患者相比，接受化疗的患者的克隆形成和染色体数量更广泛。在所有患者中均观察到非整倍性，并且染色体数目存在相当大的变异，通常范围从二倍体到三倍体再到四倍体。

▼ 测绘

染色体 2q22.1

由于卵巢癌和乳腺癌都与激素相关，并且已知有一些共同的易感基因，Song 等人（2009） 评估了之前报道的乳腺癌全基因组关联研究中 11 个最重要的位点与浸润性卵巢癌的关联性（Easton 等人，2007）。这 11 个 SNP 最初在 6 项卵巢癌病例对照研究的 2,927 例浸润性卵巢癌病例和 4,143 例对照研究中进行了基因分型。在复制研究以及对 5,353 名患者和 8,453 名对照者的联合分析中，只有位于 NXPH2 基因（604635） 上游不到 7.0 kb 的 rs4954956 与卵巢癌风险显着相关。这种关联对于浆液性组织学亚型（p = 0.0004；OR，1.14）比所有类型的卵巢癌（p = 0.05；OR，1.07）更强。

染色体 6q25

斋藤等人（1992） 使用位于染色体 6q24-q27 的 9 个 RFLP 标记检查了 70 个卵巢肿瘤的杂合性丢失（LOH）。在 33 例提供信息的浆液性癌症中，17 例（52%） 在所检查的几个或所有位点显示等位基因丢失，而 15 例粘液型肿瘤中只有 1 例和 12 例透明细胞肿瘤中只有 2 例显示 LOH。详细的缺失图描绘了一个 1.9-cM 的区域，作者推测其中存在与卵巢癌有关的肿瘤抑制基因。

Colitti 等人在 54 个新鲜和石蜡包埋的侵袭性卵巢上皮肿瘤组织中（1998） 使用染色体 6q25 上的串联重复标记在标记 D6S473 和 D6S448 之间描绘了 6q25.1-q25.2 的 4-cM LOH 最小区域。在标记 D6S473（32 个信息性病例中的 14 个，44%）和标记 D6S448（40 个信息性病例中的 17 个，43%）定义的基因座处更频繁地观察到杂合性丢失。 D6S473 的 LOH 与浆液性卵巢肿瘤和非浆液性卵巢肿瘤显着相关（p = 0.040），并且与高级别标本和低级别标本相比显着相关（p = 0.023）。

染色体 9p24

Halverson 等人通过用来自人卵巢腺癌肿瘤细胞系的基因组 DNA 转染 NIH-3T3 细胞（1990） 鉴定了转染过程中产生的重排人类 DNA 序列，并诱导形态转变和肿瘤发生。一个片段对应到人类染色体 9p24，另一个片段对应到人类染色体 8。由于体外自发转化的大鼠卵巢表面上皮细胞被发现在 9p22 上存在干扰素 α 基因（IFNA；147660）的纯合缺失，表明肿瘤失活Chenevix-Trench 等人指出，该区域的抑制基因可能对卵巢癌的发展至关重要（1994） 使用微卫星标记和 Southern 分析来检查人类的同源区域 9p，以发现散发性卵巢腺癌和卵巢肿瘤细胞系中的缺失。 91个散发性肿瘤中，有34个（37%）发生杂合性丢失，包括一些良性、低度恶性潜能和早期肿瘤，表明这是卵巢腺癌发展的早期事件。此外，在 10 个孤立细胞系中的 2 个中发现了 9p 上的纯合缺失。肿瘤和细胞系的删除图谱表明，因此失活的候选抑制基因位于 D9S171 和 IFNA 基因座之间。该区域在其他几个肿瘤中被删除，并且包含黑色素瘤易感位点（155601）。 Chenevix-Trench 等人在证明中添加了注释（1994） 表明这些 9p 缺失的目标可能是 CDKN2（600160），如 Kamb 等人所述（1994）。

染色体 11q25

杂合性丢失研究表明，与散发性卵巢癌相关的抑癌基因可能位于染色体 11q25（Gabra 等，1996；Launonen 等，1998）。 Sellar 等人在 118 名上皮性卵巢癌患者的肿瘤组织中进行了研究（2003） 在 D11S4085 的 11q25 观察到峰值 LOH 率为 49%（74 个信息病例中的 36 个）。相反，对结直肠癌个体（参见 114500）和正常 DNA 的 39 对 DNA 进行 LOH 分析，结果显示 D11S4085 的 LOH 率仅为 23%（26 个信息性病例中的 6 个），没有完全 LOH 的证据。

染色体 17p

埃克尔斯等人（1990） 在 16 例上皮性卵巢癌肿瘤中，69% 发现染色体 17p 存在 LOH。

舒尔茨等人（1996） 在一组卵巢肿瘤中，在染色体 17p13.3 等位基因丢失的最小区域内鉴定了 2 个基因，OVCA1（DPH1; 603527） 和 OVCA2（607896）。与正常卵巢上皮细胞相比，卵巢肿瘤组织和细胞系中OVCA1和OVCA2的表达降低或检测不到。这些发现为 17p 号染色体上的 1 个或多个可能的肿瘤抑制基因提供了证据，该基因不同于 TP53 基因（191170）。

菲利普斯等人（1996） 还鉴定了染色体 17p13.3 区域内的 DPH1（OVCA1） 基因，该基因在 80% 的卵巢上皮恶性肿瘤中被删除。他们认为它可能充当肿瘤抑制基因。

17q染色体

17q 染色体包含多个与卵巢癌有关的基因：17q21 上的 BRCA1 基因（113705）、17q21.1 上的 ERBB2 基因（164870） 和 17q25 上的 SEPT9 基因（604061）。

埃克尔斯等人（1990） 在 16 个上皮性卵巢癌肿瘤中，77% 发现 17q 的 LOH。

戈德温等人（1994） 检查了 32 名散发性上皮性卵巢肿瘤患者和 8 名家族性上皮性卵巢肿瘤患者的正常和肿瘤 DNA 样本。对染色体 17q21 上 BRCA1 端粒定位的一组标记进行评估，得出最高程度的 LOH，为 73%（29/40），表明与卵巢癌相关的候选位点可能位于 BRCA1 基因的远端。

拉塞尔等人（2000） 分离出 SEPT9 基因，他们将其命名为卵巢/乳腺癌（Ov/Br） septin，作为卵巢肿瘤抑制基因的候选基因，该基因已通过银行中染色体 17q25 上高达 70% 的 LOH 间接鉴定为标记物卵巢恶性肿瘤。在 200-kb 重叠群内证实了两个剪接变体，仅在外显子 1 处不同。septin 是参与胞质分裂和细胞周期控制的基因家族，其已知功能与人类 17q25 septin 基因可能是卵巢肿瘤抑制基因的候选者。

拉夫纳尔等人（2011） 对 457 名冰岛人的全基因组测序确定的 1600 万个 SNP 进行了全基因组关联研究，并使用 SNP 芯片将基因型推算给 41,675 名冰岛人及其亲属。在 656 名受影响个体中测试了序列变异与卵巢癌的关联。拉夫纳尔等人（2011） 在 BRIP1（也称为 FANCJ；605882）基因中发现了一种罕见的（0.41% 等位基因频率）移码突变 2040_2041insTT，该突变会导致卵巢癌风险增加（比值比（OR） = 8.13，p = 2.8 x 10（-14））。该突变还与总体癌症风险增加以及寿命缩短 3.6 年相关。在西班牙人群中，BRIP1 的另一个移码突变 1702_1703del 在 144 名卵巢癌受试者中的 2 名和 1,780 名对照受试者中的 1 名中发现（p = 0.016）。该等位基因也与乳腺癌相关（在 927 例病例中的 6 例中观察到；p = 0.0079）。来自冰岛突变杂合携带者的卵巢肿瘤显示出野生型等位基因的丢失，表明 BRIP1 的行为类似于卵巢癌中的经典肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

种系突变

斯特拉顿等人（1999） 进行了一项基于人群的研究，以确定已知候选基因中种系突变对 30 岁之前诊断出的上皮性卵巢癌的影响。 101 名患有浸润性卵巢癌的女性中有 2 名患有 MLH1 基因（120436） 种系突变，该基因与遗传性非息肉病性结直肠癌 2（HNPCC2；609310） 相关。除了结肠癌之外，卵巢癌也可能是该综合征的表现。在所分析的任何其他基因中均未发现种系突变，包括 BRCA1（“卵巢癌簇区域”）和 BRCA1。 BRCA2 和 MSH2（核苷酸 3139-7069）。没有显着的家谱表明家族患有乳腺癌/卵巢癌或 HNPCC。患有侵袭性疾病的女性的一级亲属中所有癌症的发病率均显着增加（相对风险 = 1.6，P = 0.01），但二级亲属或患有边缘病例的女性的亲属中所有癌症的发病率均未显着增加。患有侵袭性疾病的女性的一级亲属患卵巢癌、骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的风险增加。数据表明，BRCA1、BRCA2、MSH2 和 MLH1 种系突变仅导致少数早发性上皮性卵巢癌病例。

利德等人（1998） 提出了遗传性位点特异性卵巢癌作为一种不同于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的遗传实体是否存在的问题。他们发现一个大型德系犹太人家族有 8 例卵巢癌病例，但没有乳腺癌病例。然而，除了 1 例卵巢癌病例外，在所有卵巢癌病例中，BRCA1 基因（113705.0003） 中的 185delAG 突变都与癌症分离。利德等人（1998） 得出结论，位点特异性卵巢癌家族可能代表乳腺癌-卵巢癌综合征的一种变异，可归因于 BRCA1 或 BRCA2 的突变。

体细胞突变

切萨里等人（2003） 在染色体 6q25-q27 的 LOH 区域内鉴定出完整的 PARK2 基因（602544）。对 40 种恶性乳腺和卵巢肿瘤的 LOH 分析发现了一个共同的最小丢失区域，包括标记 D6S305（50%） 和 D6S1599（32%），这两个区域均位于 PARK2 基因内。在所检查的肿瘤活检和肿瘤细胞系中，PARK2 基因的表达似乎下调或缺失。此外，切萨里等人（2003） 在 20 例卵巢癌中的 3 例中发现 PARK2 基因中有 2 个体细胞截短缺失（参见例如 602544.0016）。数据表明 PARK2 可能充当肿瘤抑制基因。由于 PARK2 对应到 FRA6E，这是人类基因组中最活跃的常见脆弱位点之一（Smith et al., 1998），因此它可能代表大型肿瘤抑制基因的另一个例子，如 FHIT（601153） 和 WWOX（605131），位于一个共同的脆弱地点。关于 Cesari 等人的文章，发表了社论的担忧（2003） 因为图 2a 和 2b（β-肌节蛋白组）似乎有重复的条带。作者表示，“由于这个问题是在发表十多年后首次提出的，因此无法使用原始数据来确认图形构造是否存在错误”。但“图形构造中的任何错误都不会影响他们的科学结论。”

丹尼森等人（2003） 发现 4 个（66.7%） 卵巢癌细胞系和 4 个（18.2%） 原发性卵巢肿瘤因 PARK2 基因中 1 个或多个外显子的重复或缺失而杂合。此外，23 个非卵巢肿瘤来源的细胞系中有 3 个（13%） 被发现具有 1 个或多个 Parkin 外显子的重复或缺失。当进行抗体研究时，在大多数卵巢癌细胞系中观察到parkin表达减少或缺失。丹尼森等人（2003）提出parkin可能代表肿瘤抑制基因。

塞拉尔等人（2003） 确定 11q25 上的 D11S4085 位于 OPCML 基因（600632） 的第二个内含子中。 OPCML 在上皮性卵巢癌组织中经常因等位基因丢失和 CpG 岛甲基化而体细胞失活。 OPCML 在体外和体内均具有与抑癌基因特性一致的功能特征。上皮性卵巢癌个体的体细胞错义突变显示出明显的功能丧失证据（600632.0001）。这些发现表明 OPCML 是位于 11q25 的卵巢癌肿瘤抑制基因的极好候选者。

通过检查 283 个已知 miRNA 基因的 DNA 拷贝数，Zhang 等人（2006） 在 227 份人类卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤样本中发现了高比例的拷贝数异常。 miRNA 拷贝数的变化与 miRNA 表达相关。他们还发现这些癌症中 DICER1（606241）、AGO2（EIF2C2; 606229） 和其他 miRNA 相关基因的拷贝数异常频率很高。张等人（2006） 得出结论，miRNA 及其调控基因的拷贝数改变在癌症中非常普遍，并且可能部分解释了在几种肿瘤类型中报道的频繁的 miRNA 基因失调。

坎等人（2010）报道了在大约 1,800 个兆碱基的 DNA 中鉴定出 2,576 个体细胞突变，这些突变代表来自 441 个肿瘤（包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌类型和亚型）的 1,507 个编码基因。坎等人（2010） 发现突变率和突变基因组在肿瘤类型和亚型之间存在很大差异。统计分析确定了 77 个显着突变的基因，包括蛋白激酶、G 蛋白偶联受体（例如 GRM8（601116）、BAI3（602684）、AGTRL1（600052） 和 LPHN3）以及其他可药物靶标。体细胞突变和拷贝数改变的综合分析确定了另外 35 个显着改变的基因，包括 GNAS（参见 139320），表明 G-α 亚基在多种癌症类型中的作用扩大。实验分析证明了突变体 GNAO1（139311） 和突变体 MAP2K4（601335） 在肿瘤发生中的功能作用。

癌症基因组图谱研究网络（2011） 报道，几乎所有肿瘤（489 例高级别浆液性卵巢腺癌中的 96%）均以 TP53（191170） 突变为特征；其他 9 个基因的患病率较低，但统计上复发的体细胞突变包括 NF1（613113）、BRCA1（113705）、BRCA2（600185）、RB1（614041） 和 CDK12（615514）； 113 个显着的焦点 DNA 拷贝数畸变；以及涉及168个基因的启动子甲基化事件。分析描述了 4 种卵巢癌转录亚型、3 种 microRNA 亚型、4 种启动子甲基化亚型以及与生存时间相关的转录特征，并为 BRCA1/2 和 CCNE1（123837） 畸变的肿瘤对生存的影响提供了新的线索。通路分析表明，大约一半的分析肿瘤存在同源重组缺陷，并且 NOTCH（190198） 和 FOXM1（602341） 信号传导参与浆液性卵巢癌病理生理学。

修饰基因

奎耶等人（2009）使用微细胞介导的染色体转移方法和表达微阵列分析来鉴定与卵巢癌细胞系中的肿瘤抑制相关的候选基因。在来自 3 项欧洲人群研究的 1,600 多名卵巢癌患者中，他们对来自 9 个候选基因的 68 个标记 SNP 进行了基因分型，发现生存率与 RBBP8 基因（604124）、rs4474794 中的 2 个标记 SNP 之间存在显着相关性（风险比，0.85；95） % CI，0.75-0.95；p = 0.007）和 rs9304261（风险比，0.83；95% CI，0.71-0.95；p = 0.009）。对 314 个卵巢肿瘤中标记 SNP 的杂合性丢失（LOH） 分析确定了体细胞基因缺失与生存之间的关联。 101 个信息丰富的病例中，35% 的肿瘤显示 RBBP8 基因 LOH，这与显着较差的预后相关（风险比，2.19；95% CI，1.36-3.54；p = 0.001）。奎耶等人（2009） 得出结论，肿瘤中 RBBP8 基因的种系遗传变异和体细胞改变与卵巢癌患者的生存相关。

▼ 临床管理

钱等人（2006） 研究了 60 名上皮性卵巢癌患者和 51 名胃癌患者（137215） 肿瘤中 HTRA1（PRSS11; 602194） 的表达情况，发现 HTRA1 表达水平较高的肿瘤患者对化疗的反应率显着高于肿瘤患者HTRA1 表达水平较低。钱等人（2006） 表明卵巢癌和胃癌中 HTRA1 的缺失可能导致体内化疗耐药。

▼ 发病机制

Mok 等人使用基于 PCR 的差异显示方法（1994） 鉴定了一个名为 DOC2（601236） 的基因，该基因在正常卵巢上皮细胞中表达，但在卵巢癌细胞系中表达下调或缺失。 DOC2 基因定位于染色体 5p13。莫克等人（1998） 报道，将 DOC2 基因转染到卵巢癌细胞系中，导致裸鼠的生长速度和形成肿瘤的能力显着降低。

Blechschmidt 等人在 48 个原发性卵巢癌肿瘤和相应的转移瘤中（2008） 发现原发癌组织中 E-钙粘蛋白（CDH1） 表达减少与总生存期缩短之间存在显着关联（p = 0.008）。原发肿瘤中 E-钙粘蛋白表达降低和 SNAIL（SNAI1; 604238） 表达增加的患者显示出更高的死亡风险（p = 0.002）。原发肿瘤和转移瘤之间E-cadherin或SNAIL的表达没有显着差异。这些发现与 E-钙粘蛋白和 SNAIL 在转移性癌症行为中的作用一致。

梅里特等人（2008） 观察到，在 111 个浸润性上皮性卵巢癌样本中，RNAse III 酶 DICER1（606241） 和 DROSHA（RNASEN; 608828） 的 mRNA 和蛋白表达分别下降了 60% 和 51%。低 DICER1 表达与晚期肿瘤分期显着相关（p = 0.007），低 DROSHA 表达与次优手术细胞减灭术显着相关（p = 0.02）。同时具有高 DICER1 表达和高 DROSHA 表达的癌症标本与中位生存期延长相关（大于 11 年，其他亚组为 2.66 年；p 小于 0.001）。统计分析揭示了疾病特异性生存率降低的 3 个孤立预测因子：低 DICER1 表达（风险比，2.10；p = 0.02）、高级别组织学特征（风险比，2.46；p = 0.03）和对化疗反应不佳（风险比，3.95；p 小于 0.001）。 DICER1 低表达患者的不良临床结果在另一组患者中得到了验证。尽管在这两个基因中都发现了罕见的错义变异，但存在或不存在与表达水平无关。功能分析表明，在 DICER1 表达低的细胞中，shRNA（而非 siRNA）的基因沉默可能会受到损害。这些发现表明，调节基因表达的 RNA 干扰机制的一个组成部分与卵巢癌的发病机制有关。梅里特等人（2009） 指出，2008 年研究中使用的 111 个样本中有 109 个具有浆液性组织学特征，其中 93 个为高级别肿瘤，16 个为低级别肿瘤。

为了探索卵巢透明细胞癌的遗传起源，Jones 等人（2010） 在免疫亲和纯化癌细胞后确定了 8 个肿瘤的外显子序列。 Jones 等人通过对同一患者的正常细胞进行比较分析（2010） 鉴定出 4 个基因在至少 2 个肿瘤中发生突变。 PIK3CA（171834） 编码磷脂酰肌醇-3 激酶亚基，KRAS（190070） 编码众所周知的癌蛋白，此前已被认为与卵巢透明细胞癌有关。另外 2 个突变基因以前未知与卵巢透明细胞癌有关：PPP2R1A（605983） 编码丝氨酸/苏氨酸磷酸酶-2 的调节亚基，ARID1A（603024） 编码富含腺嘌呤-胸腺嘧啶（AT） 的相互作用结构域 -含有蛋白质1A，参与染色质重塑。突变的性质和模式表明 PPP2R1A 作为癌基因发挥作用，而 ARID1A 作为抑癌基因发挥作用。在总共 42 例卵巢透明细胞癌中，7% 存在 PPP2R1A 突变，57% 存在 ARID1A 突变。琼斯等人（2010） 得出的结论是，他们的结果表明异常的染色质重塑有助于卵巢透明细胞癌的发病机制。

弗莱斯肯-尼基丁等人（2013） 确定了小鼠卵巢的门区，即卵巢表面上皮、间皮和输卵管（输卵管）上皮之间的过渡（或连接）区域，作为卵巢表面上皮（OSE） 的干细胞生态位。他们发现门 OSE 细胞循环缓慢，并表达干细胞和/或祖细胞标记物 ALDH1（100640）、LGR5（606667）、LEF1（153245）、CD133（604365） 和 CK6B（148042）。这些细胞在离体和体内表现出长期干细胞特性，如连续球体生成和长期谱系追踪测定所示。重要的是，肿瘤抑制基因 Trp53（191170） 和 Rb1（614041） 失活后，门细胞表现出更高的转化潜力，这两个基因的通路在最具侵袭性和最常见的人类上皮性卵巢癌（高级别浆液性腺癌）中经常发生改变。弗莱斯肯-尼基丁等人（2013） 得出的结论是，他们的研究通过实验支持了这样的观点，即过渡区对恶性转化的易感性可能是通过这些区域中干细胞生态位的存在来解释的。

为了更好地了解高级别浆液性卵巢癌临床表型的驱动因素，Patch 等人（2015） 对 92 名原发性难治性、耐药性、敏感性和相匹配的获得性耐药性疾病患者的肿瘤和种系 DNA 样本进行了全基因组测序。作者表明，在高级别浆液性卵巢癌中，基因断裂通常会使肿瘤抑制因子 RB1、NF1（613113）、RAD51B（602948） 和 PTEN（601728） 失活，从而导致获得性化疗耐药。 CCNE1（123837） 扩增在原发性耐药和难治性疾病中很常见。帕奇等人（2015） 观察到一些与获得性耐药相关的分子事件，包括个体患者种系 BRCA1（113705） 或 BRCA2（600185） 突变的多次孤立逆转； BRCA1 启动子甲基化缺失；分子亚型的改变；以及与药物外排泵 MDR1 过度表达相关的重复启动子融合（171050）。

埃克特等人（2019） 开发了一种无标记蛋白质组工作流程，用于分析从卵巢癌的肿瘤和基质室中显微解剖的少至 5,000 个福尔马林固定、石蜡包埋的细胞。肿瘤蛋白质组在从原位病变到转移性疾病的进展过程中保持稳定；然而，转移相关基质具有高度保守的蛋白质组学特征，主要包括甲基转移酶烟酰胺 N-甲基转移酶（NNMT；600008）及其调节的几种蛋白质。基质 NNMT 表达对于癌症相关成纤维细胞（CAF） 表型的功能方面是必要且充分的，包括 CAF 标记物的表达以及细胞因子和致癌细胞外基质的分泌。基质 NNMT 表达支持卵巢癌迁移、增殖以及体内生长和转移。 CAF 中 NNMT 的表达导致 S-腺苷甲硫氨酸的消耗以及与肿瘤基质中广泛的基因表达变化相关的组蛋白甲基化的减少。埃克特等人（2019） 得出的结论是，NNMT 是基质中 CAF 分化和癌症进展的核心代谢调节因子。

▼ 基因型/表型相关性

格林德尔等人（2010） 对 144 名因 MMR 突变而患有卵巢癌的女性进行了回顾性生存研究。 51 人（35.4%） 存在 MLH1 突变，78 人（54.2%） 存在 MSH2 突变，15 人（10.4%） 存在 MSH6 突变。卵巢癌 BRCA1 突变携带者的平均发病年龄为 44.7 ，卵巢癌 BRCA2 突变携带者的平均发病年龄为 57.5 岁（Risch 等，2001）。大多数（81.5%） 患有 MMR 突变的女性在第 1 或第 2 期被诊断出来。144 名患有 MMR 相关卵巢癌的女性中，有 29 名（20.1%） 死于卵巢癌。卵巢癌死亡的5年、10年、20年和30年生存率分别为82.7%、80.6%、78.0%和71.5%。大约 50% 的女性患有 HNPCC/林奇综合征肿瘤谱中的另一种癌症。 HNPCC/Lynch 综合征相关癌症死亡的 5 年、10 年、20 年和 30 年生存率分别为 79.2%、75.7%、68.4% 和 47.3%。总体而言，因 MMR 突变而罹患​​卵巢癌的女性的生存率优于因 BRCA1/2 突变而罹患​​卵巢癌的女性，10 年生存率低于 40%。 MMR 突变携带者一生中患卵巢癌的风险约为 10%，死于卵巢癌的风险为 20%，因此 MMR 突变携带者死于卵巢癌的总体风险约为 2%。格林德尔等人（2010） 表明 MMR 和 BRCA1/2 基因的突变可能导致生物学上不同类型的肿瘤。

▼ 动物模型

迪努列斯库等人（2005）开发了卵巢癌小鼠模型。在卵巢表面上皮内表达致癌 Kras（190070） 等位基因的重组腺病毒载体导致良性上皮病变的发展，具有典型的子宫内膜样腺体形态，但不会进展为卵巢癌； 15 只小鼠中有 7 只（47%） 也出现了腹膜子宫内膜异位症（131200）。当 Kras 突变与 Pten（601728） 的条件性缺失相结合时，所有小鼠均患上侵袭性子宫内膜样卵巢腺癌。迪努列斯库等人（2005） 指出，这是第一个子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样腺癌的小鼠模型。