心肌营养素1； CTF1

CT1

HGNC 批准的基因符号：CTF1

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:30,895,846-30,903,560（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

心力衰竭是全世界死亡的主要原因。该疾病的一个标志是扩张的心脏肥大，伴随着胎儿心脏发育中表达的基因的重新激活。 Pennica 等人推断胎儿或胚胎生长因子可能介导心脏肥大的发生（1995） 将表达克隆与基于胚胎干细胞的心脏发生模型结合起来，孤立出一种 21.5-kD 的蛋白质，cardiotropin-1，它能在体外有效诱导心肌细胞肥大。氨基酸相似性数据表明，CT1 是细胞因子家族的成员，其中包括白血病抑制因子（LIF; 159540）、睫状神经营养因子（CNTF; 118945）、制瘤素 M（OSM; 165095）、白细胞介素 6（IL6; 147620） ） 和白细胞介素 11（IL11; 147681）。该家族的几个成员已知通过跨膜蛋白 gp130（IL6ST; 600694） 发出信号，刺激心肌细胞肥大，如心肌营养蛋白-1，表明 gp130 信号通路可能在心脏肥大中发挥作用。 1.4 kb CT1 mRNA 存在于心脏和其他几种小鼠组织中。

Pennica 等人通过使用小鼠 Ct1 探针筛选心脏 cDNA 文库（1996）分离出编码人类CTF1的cDNA。推导的CTF1蛋白含有201个氨基酸，与小鼠Ct1序列的203个氨基酸有80%的氨基酸一致性；然而，与小鼠蛋白不同，CTF1 有 2 个而不是 1 个 cys，并且没有 N-糖基化位点。尽管其他 gp130 信号细胞因子具有类似的结构（具有 4 个 α 螺旋），但它们与 CTF1 的同一性仅为 14% 至 23%。尽管缺乏信号序列，分泌的 CTF1 和小鼠 Ct1 在细胞培养物中诱导心肌细胞肥大，并与小鼠和人 LIFR（151443） 结合，但不与 OSMR（601743） 结合。 Northern 印迹分析在心脏、骨骼肌、前列腺和卵巢中检测到高水平的 1.7 kb CTF1 转录物。在肺、肾、胰腺、胸腺、睾丸和小肠中检测到低水平，在脑、胎盘、脾、结肠和外周血白细胞中检测到很少或没有表达。彭尼卡等人（1996）还在胎儿肺和肾中观察到强表达。

▼ 基因结构

彭尼卡等人（1996） 通过基因组分析确定 CTF1 基因包含 3 个外显子，跨度超过 6 至 7 kb。

▼ 基因功能

Pennica 等人使用原位杂交和 RT-PCR（1996）检测到小鼠运动神经元死亡期间胚胎肢芽中Ctf1表达水平较高，并且在运动神经元细胞死亡后显着降低。彭尼卡等人（1996） 得出结论，Ctf1 表达与 Ctf1 在发育过程中调节运动神经元数量的作用一致。蛋白质印迹分析表明，培养物中的肌管分泌表观分子量为 30 kD 的 Ctf1 基因产物。

Pennica 等人使用纯化的运动神经元培养系统（1996） 证明 Ctf1 对于一部分运动神经元来说是一种有效的长期存活因子，类似于那些通过 CNTF 或 LIF 在培养物中保持存活的运动神经元。作者还证明，在新生儿轴突切除术后，Ctf1 可以使受损的运动神经元在体内保持活力。他们观察到，用磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C 处理后，培养物中 Ctf1 依赖性运动神经元存活率降低（参见 600220）。由于磷脂酶 C 可以特异性裂解将某些分子附着到细胞表面的 GPI 连接，Pennica 等人（1996） 假设 Ctf1 受体与 CNTFR（118946） 一样，具有重要的 GPI 连接成分。几种方法无法检测 Ctf1 与 GPI 连接的 CNTFR α 亚基的结合，因此推测运动神经元上 Ctf1 受体复合物的 GPI 连接成分可能是一种新型细胞因子受体亚基。彭尼卡等人（1996） 假设 Ctf1 在正常运动神经元发育中可能很重要，并且可以作为减缓人类疾病中运动神经元退化的潜在工具。

大脑皮层的发育是通过共同的前体细胞库实现的，这些前体细胞依次生成神经元和神经胶质细胞。巴纳布-海德等人（2005） 证明小鼠皮质神经元合成并分泌心肌营养蛋白-1，其充当胶质营养因子并激活 gp130-JAK（147795）-STAT（102582） 途径。如体外和体内所示，Ctf1 的分泌对于星形胶质细胞的定时生成至关重要。研究结果描述了一种神经反馈机制，确保神经胶质生成在神经发生基本完成之前不会发生。

▼ 测绘

通过 FISH 和辐射杂交分析，Pennica 等人（1996） 将 CTF1 基因定位到 16p11.2-p11.1，该位置不同于其他 IL6 细胞因子家族成员。

德鲁埃等人（2004） 确定小鼠 Ctf1 基因与神经生成素基因（Np） 串联对应到染色体 7F3。作者认为 Ctf1 和 Np 源于基因复制事件。在人类中，NP已进化为假基因。

▼ 动物模型

肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）是一种主要散发性的神经退行性疾病，其特征是皮质和脊髓运动神经元的丧失。一些家族性 ALS（FALS） 病例与编码 Cu/Zn 超氧化物歧化酶（SOD1; 147450） 的基因显性突变有关。过度表达人类 SOD1 突变形式并由 gly93 替换为 ala（147450.0008） 的转基因小鼠由于脊髓运动神经元损失而出现进行性肌肉萎缩和瘫痪，并在 5 至 6 个月时死亡。博代特等人（2001） 研究了神经营养因子基因传递在此 FALS 模型中的影响。根据转棒试验的评估，在 SOD1（G93A） 新生小鼠中肌内注射编码 CTF1 的腺病毒载体可延迟运动障碍的发生。通过CTF1治疗，轴突变性减慢，骨骼肌萎缩大大减少，运动障碍的时间进程显着缩短。

脊髓性肌萎缩症（SMA1; 253300） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由运动神经元存活基因（SMN1; 600354） 突变引起的下运动神经元变性。 Smn 外显子 7（针对神经元）缺失的条件突变纯合小鼠表现出骨骼肌去神经支配、运动神经元细胞体中度丧失和严重轴突变性。莱斯博德斯等人（2003）报道了CTF1的全身递送的治疗益处。肌内注射表达 CTF1 的腺病毒载体，即使剂量非常低，也能提高中位生存率，延迟运动缺陷，并对近端运动轴突丢失和运动突触末端异常细胞骨架组织发挥保护作用。尽管突变小鼠的 SMA 表型很严重，CTF1 仍能够减缓疾病进展。