GIT ArfGAP 1; GIT1

ARF GTP 酶激活蛋白 GIT1
G 蛋白偶联受体激酶相互作用 ArfGAP 1
G 蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白 1
GRK 相互作用蛋白 1
冷相关酪氨酸磷酸化蛋白 1； CAT1

HGNC 批准的基因符号：GIT1

细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:29,573,475-29,589,648（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Premont 等人使用牛 GRK2（109635） 作为酵母 2 杂交筛选中的诱饵（1998） 从大脑 cDNA 文库中克隆了大鼠 Git1。推导的 770 个氨基酸蛋白包含 N 端锌指样基序，随后是锚蛋白（参见 600465）重复序列和 C 端 GRK 相互作用结构域。大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 4.0 kb Git1 转录物的广泛表达，其中在睾丸中表达最高，在肝脏和脾脏中表达最低。

普雷蒙特等人（2000） 报道推导的 761 个氨基酸的人 GIT1 蛋白包含一个 N 末端 ARFGAP（参见 608377）结构域，后面是锚蛋白重复序列​​。

Manabe 等人通过筛选编码在转染的纤维肉瘤细胞中粘着斑或细胞骨架结构处表达的蛋白质的克隆，然后筛选胎儿脑 cDNA 文库（2002） 克隆 GIT1。在锚蛋白重复序列​​之后，GIT1 包含一个中心 PIX（参见 300267）结合域和一个 C 端桩蛋白（PAX；602505）结合域。

▼ 基因功能

普雷蒙特等人（1998） 发现，在共表达 β-2-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690） 的人胚胎肾细胞中过度表达大鼠 Git1，会由于受体内化和再敏化减少而导致 ADRB2 信号传导减少和受体磷酸化增加。 Git1 的这些细胞效应需要其完整的 ARFGAP 活性。

普雷蒙特等人（2000） 发现内源性 COS 细胞桩蛋白在转染后与人 GIT1 发生免疫沉淀。

真锅等人（2002） 证明 GIT1 定位于 3 个不同的亚细胞区室，包括粘着斑、细胞质复合物和膜突起。 Paxillin、PIX 和 PAK（参见 602590）均与 GIT1 共定位于细胞质复合物中。这些复合物是活动的，并且在组装和拆卸时似乎可以介导组件与粘连的传递。 GIT1 的桩蛋白结合域需要将 GIT1 招募到粘着斑和板状伪足的前缘。需要中央锚蛋白重复序列​​和 PIX 结合域将 GIT1 靶向细胞质复合物。 GIT1或其C端桩蛋白结合域的表达增加了迁移率以及突起的大小和频率； PAK 关联对于这种效果是必要的。

张等人（2003）发现Git1在大鼠海马神经元的突触前和突触后末端都富集。它通过位于 PIX 和 PAX 结合域之间的序列靶向这些位点。显性失活突变体对 Git1 突触定位的破坏导致脊柱形态和突触形成的改变。 Rac（参见 602048）在 Git1 下游发挥作用，影响突触形态。

在亨廷顿病中的作用

戈勒等人（2004） 构建了亨廷顿病（HD; 143100） 的蛋白质-蛋白质相互作用网络，并将 GIT1 鉴定为与亨廷顿蛋白（htt） 直接相互作用的蛋白质。使用基于细胞的测定，他们发现 GIT1 和 HD169Q68（一种易于聚集的 N 端 htt 片段，具有 68 个残基的聚谷氨酰胺束）的共表达，与单独表达 HD169Q68 相比，使 htt 聚集体的数量增加了 3 倍。 N 端截短的 GIT1 是比全长蛋白更有效的 htt 聚集增强剂。突变分析表明GIT1的C端与htt的N端相互作用。 HD169Q68分布到转染的人胚胎肾细胞的细胞质中，但与GIT1共表达导致HD169Q68重新定位到膜结构和蛋白质聚集体的积累。在野生型小鼠中，Git1 广泛分布在整个大脑的神经元中，但在 HD 小鼠模型中，Git1 免疫反应性也存在于含有 htt 聚集体的大核和细胞质斑点中。在正常人脑中，GIT1 的迁移表观分子质量为 95 kD。然而，在 HD 大脑中，95 kD 蛋白的表达减少，并且还检测到了 25 至 50 kD 的显着 GIT1 C 末端片段。戈勒等人（2004） 得出结论，HD 中 C 端 GIT1 片段的积累可能有助于疾病的发病机制。

▼ 测绘

通过EST数据库分析和辐射混合分析，Premont等人（1998） 将 GIT1 基因定位到染色体 17p11.2。然而，Gross（2020） 根据 GIT1 序列（GenBank AF124490） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GIT1 基因对应到染色体 17q11.2。

▼ 分子遗传学

有关 GIT1 基因变异与注意力缺陷多动障碍之间可能关联的讨论，请参阅 608904。

▼ 动物模型

赢等人（2011） 发现 Git1 -/- 小鼠与野生型小鼠相比存活率降低，大约 50% 的突变小鼠在出生后死亡。幸存的小鼠表现出类似 ADHD 的表型特征（参见 ADHD，143465），包括多动、学习和记忆受损以及 θ 节律增强，所有这些都可以被安非他明逆转。这些异常行为随着年龄的增长而减少。 Git1 +/- 小鼠与野生型小鼠没有差异。对 Git1 -/- 小鼠脑组织的研究显示 Rac1（602048） 信号传导减少，Pak3（300142） 磷酸化减少以及抑制性突触前输入大幅减少证明了这一点。这些结果表明，由于有限的抑制性突触前输入，CA1 锥体神经元的兴奋和抑制之间的平衡转向兴奋。赢等人（2011） 得出的结论是，小鼠中 Git1 缺陷可以作为精神兴奋剂反应性 ADHD 样表型的模型。