肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 4； LGMDR4

肌营养不良，肢带，2E 型； LGMD2E

常染色体隐性肢带型肌营养不良症 4（LGMDR4） 是由染色体 4q12 上编码 β-肌聚糖（SGCB; 600900） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 LGMDR1（253600）。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018） 审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（指趾）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2E 更名为 LGMDR4。

▼ 临床特征

Jackson 和 Strehler（1968） 报告了来自印第安纳州南部的 5 个核心老阿米什家庭患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症。这些家庭与一对出生于 1700 年代末的祖先夫妇有联系（Allamand 等，1995）。 Allamand 等人在来自印第安纳州南部的 6 个患有 LGMD 的阿米什家庭中（1995） 排除了与染色体 15q 上 LGMD2A（LGMDR1; 253600） 基因座的连锁。林等人（1995） 报告了 11 名来自印第安纳州南部的患有常染色体隐性遗传性 LGMD 的阿米什患者的临床特征。所有患者均出现近端对称性无力以及四肢和躯干肌肉萎缩。平均发病年龄为 7.6 岁（范围为 4 至 12 岁），丧失行走能力发生在 12 至 38 岁之间。还观察到小腿肥大。存在明显的家族内变异性。

博内曼等人（1995） 描述了一位患有常染色体隐性 LGMD 的年轻女孩。她的肌肉活检免疫染色显示肌聚糖复合物的几种成分发生了特异性损失：β-肌聚糖、α-肌聚糖（SGCA; 600119） 和 35-kD 肌聚糖（SGCD; 601411）。因此，肌聚糖复合物的继发性失稳是常染色体隐性肌营养不良症的重要病理生理事件。遗传分析确定了 SGCB 基因（600900.0002、600900.0003） 中 2 个截短突变的复合杂合性。

巴雷西等人（2000）报道了两名患有 LGMD2E 的无关男性，他们患上了致命的扩张型心肌病，并分别在 27 岁和 18 岁时死亡。其中一名患者的受影响的第一代表兄弟姐妹没有患有心肌病。心脏和骨骼肌活检均显示 γ-（SGCG；608896）和 α-肌聚糖减少，证实 1 个肌聚糖基因的突变可以破坏整个肌营养不良蛋白（DMD；300377）相关糖蛋白（DAG）复合物。巴雷西等人（2000） 得出结论，应该监测 LGMD 和肌聚糖表达缺陷的患者的心脏功能。分子分析发现 1 名患者的 SGCB 基因存在复合杂合突变（600900.0003；600900.0009）。

▼ 诊断

产前诊断

佩戈拉罗等人（1999）报道了首次通过直接基因突变检测诊断LGMD2E。

▼ 测绘

Lim 等人利用着丝粒周围标记和染色体 4q12 上的基因内多态性 CA 重复（1995） 在印第安纳州南部的阿米什家庭中证明了常染色体隐性肢带型肌营养不良症的完美共分离。

▼ 分子遗传学

在几个患有常染色体隐性 LGMD 的阿米什家庭的受影响成员中，Lim 等人（1995） 鉴定出 SGCB 基因中的纯合突变（600900.0001）。骨骼肌活检显示肌膜中 SGCB 表达显着减少，并伴有 Adhalin（SGCA; 600119） 和 35-DAG（SGCD; 601411） 的损失，这被解释为代表肌营养不良蛋白-糖蛋白内功能亚复合物的破坏复杂的。

博内曼等人（1996） 在 2 个家族性和 2 个散发性严重儿童期发病 LGMD 病例中发现了 SGCB 基因的新突变。一名患者携带截短突变（600900.0004）；另外 3 名患者的外显子 3 存在错义突变。

特拉贝尔西等人（2008） 在 69 名临床诊断为常染色体隐性遗传性 LGMD 的患者中，有 46 名（67%） 发现了肌聚糖基因的双等位基因突变。 26 名患者（56.5%）有 SGCA 突变，8 名患者（17.3%）有 SGCB 突变，12 名患者（26%）有 SGCG 突变。 9 个 SGCB 突变中有 7 个是新的。

▼ 细胞遗传学

凯德尔等人（2005） 在一个东安纳托利亚近亲家族的 6 名成员中发现了染色体 4q11-q12 的纯合 400-kb 微缺失，该家族患有严重的 LGMD2E，伴有关节过度松弛和挛缩。删除的区域包括 SGCB 和 SPATA18（612814） 基因。其他临床特征包括出生至 5 岁之间发病、肌病面容和脊柱侧凸。先证者运动发育迟缓，并在 10 岁时丧失行走能力。她患有限制性呼吸功能不全、双心室轻度舒张功能障碍、血清肌酸激酶升高、2 型糖尿病和多囊卵巢综合征（PCOS; 184700）。 3名受影响的家庭成员分别在20岁、30岁和35岁时死于心力衰竭。凯德尔等人（2005） 评论说该表型与杜氏肌营养不良症（DMD: 310200） 相似。

▼ 基因型/表型相关性

帕索斯-布埃诺等人（1999） 研究了来自 40 个巴西家庭的 140 名患有 7 种常染色体隐性肢带型肌营养不良症（LGMD） 之一的患者。所有 LGMD2E 和 LGMD2F（LGMDR6; 601287） 患者均具有严重表型；在所有其他类型的 LGMD 中都观察到了相当大的家庭间和家庭内差异。在肌聚糖病中，LGMD2D（LGMDR3; 608099） 患者的血清 CK 水平最高。 40 例 LGMD2A 患者与 52 例 LGMD2B（LGMDR2; 253601） 患者的比较显示，LGMD2A（LGMDR1; 253600） 患者病程更严重，小腿肥大频率更高（86% vs 13%），而 LGMD2B 患者更容易发生小腿肥大。无法用脚趾走路（70% vs 18%）。

阿隆索-佩雷斯等人（2020）回顾了来自13个欧洲国家的396名肌聚糖病患者的基因型-表型相关性，其中159名患者确诊为LGMDR3，73名患者确诊为LGMDR4，157名患者确诊为LGMDR5，7名患者确诊为LGMDR6。 LGMDR3 患者发病较晚，进展较慢。 LGMDR4 中心脏受累最常见。 LGMDR3、LGMDR4和LGMDR5患者在10岁之前出现症状和残余蛋白表达低于30%被确定为18岁之前失去行走能力的孤立危险因素。 LGMDR4 患者中最常见的突变是 c.341C-T。

▼ 群体遗传学

Jackson 和 Carey（1961） 报道了印第安纳州北部旧秩序阿米什人的 7 个核心家庭患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症。母系和父系有共同的祖先：两个兄弟在 1800 年代初与姐妹结婚。后来显示这些家族对应到染色体 15q，并在 CAPN3 基因（114240.0001） 中具有常见的致病性突变，与 LGMD2A 一致（Richard 等人，1995）。阿拉曼德等人（1995）指出，来自印第安纳州北部和南部的阿米什家庭通过多重血缘关系相互关联，并且有一个共同的祖先，可以追溯到瑞士伯尔尼州，那里肢带型肌营养不良症也有很高的发病率（Young 等人）等，1992）。

▼ 动物模型

荒石等人（1999） 通过整合 BSG 插入缺乏外显子 2 的载体，开发了一种 β-肌聚糖（BSG） 缺陷的转基因小鼠，外显子 2 编码蛋白质的细胞内和跨膜结构域。 BSG -/- 小鼠表现出进行性肌营养不良，组织学上观察到肌纤维广泛退化和再生。 BSG -/- 小鼠还表现出人类β-肌聚糖病的肌肉肥大特征。 BSG -/- 小鼠肌肉的免疫组织化学和免疫印迹分析表明，β-肌聚糖的缺乏也会导致所有其他肌聚糖的损失以及肌膜中肌跨膜（601599） 的损失，与 Bonnemann 等人的研究结果相似（1995）。另一方面，层粘连蛋白-α-2（156225）、α-和 β-肌营养不良聚糖（参见 128239） 和肌营养不良蛋白存在于肌膜中。此外，与野生型小鼠中的复合物相比，BSG -/- 小鼠中的肌营养不良蛋白-肌营养不良聚糖复合物要么不稳定组装，要么容易解离。作者得出结论，仅肌聚糖复合物和肌跨的丢失就足以引起肌营养不良，β-肌聚糖是形成与肌跨相关的肌聚糖复合物的重要蛋白质，并且肌聚糖复合物和肌跨的作用可能是加强连接基底膜与细胞骨架的肌营养不良蛋白轴。