线粒体复合物 I 缺乏症，核 1 型； MC1DN1

线粒体复合体 I 缺乏症
NADH:Q（1） 氧化还原酶缺乏
NADH 辅酶 Q 还原酶缺乏症
复合物 I 的线粒体 NADH 脱氢酶成分，缺乏

有证据表明线粒体复合物 I 缺陷核型 1（MC1DN1） 是由染色体 5q11 上的 NDUFS4 基因（602694） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

孤立的复合物 I 缺乏是氧化磷酸化障碍中最常见的酶缺陷（McFarland 等，2004；Kirby 等，2004）。它引起多种临床疾病，从致命的新生儿疾病到成人发病的神经退行性疾病。表型包括伴有进行性脑白质营养不良的大头畸形、非特异性脑病、肥厚性心肌病、肌病、肝病、Leigh 综合征（见 256000）、Leber 遗传性视神经病（535000）和某些形式的帕金森病（见 556500）（Loeffen 等，2000） ；Pitkanen 等人，1996 年；罗宾逊，1998 年）。

复合物 I 缺乏症的遗传异质性

线粒体复合物 I 缺陷表现出极端的遗传异质性，可能是由核编码基因或线粒体编码基因突变引起的。不存在明显的基因型-表型相关性，并且从临床或生化表现推断潜在基础即使不是不可能，也是很困难的（Haack 等人的总结，2012）。然而，大多数病例是由核编码基因突变引起的（Loeffen 等，2000；Triepels 等，2001）。

核编码基因突变导致的复合物 I 缺陷包括由 NDUFS4 基因突变引起的 MC1DN1（602694）； MC1DN2（618222），由 NDUFS8 基因（602141） 突变引起； MC1DN3（618224），由 NDUFS7 基因（601825） 突变引起； MC1DN4（618225），由 NDUFV1 基因（161015） 突变引起； MC1DN5（618226），由 NDUFS1 基因（157655） 突变引起； MC1DN6（618228），由 NDUFS2 基因（602985） 突变引起； MC1DN7（618229），由 NDUFV2 基因（600532） 突变引起； MC1DN8（618230），由 NDUFS3 基因（603846） 突变引起； MC1DN9（618232），由 NDUFS6 基因（603848） 突变引起； MC1DN10（618233），由 NDUFAF2 基因（609653） 突变引起； MC1DN11（618234），由 NDUFAF1 基因（606934） 突变引起； MC1DN12（301020），由 NDUFA1 基因（300078） 突变引起； MC1DN13（618235），由 NDUFA2 基因（602137） 突变引起； MC1DN14（618236），由 NDUFA11 基因（612638） 突变引起； MC1DN15（618237），由 NDUFAF4 基因（611776） 突变引起； MC1DN16（618238），由 NDUFAF5 基因（612360） 突变引起； MC1DN17（618239），由 NDUFAF6 基因（612392） 突变引起； MC1DN18（618240），由 NDUFAF3 基因（612911） 突变引起； MC1DN19（618241），由 FOXRED1 基因（613622） 突变引起； MC1DN20（611126），由 ACAD9 基因（611103） 突变引起； MC1DN21（618242），由 NUBPL 基因（613621） 突变引起； MC1DN22（618243），由 NDUFA10 基因（603835） 突变引起； MC1DN23（618244），由 NDUFA12 基因（614530） 突变引起； MC1DN24（618245），由 NDUFB9 基因（601445） 突变引起； MC1DN25（618246），由 NDUFB3 基因（603839） 突变引起； MC1DN26（618247），由 NDUFA9 基因（603834） 突变引起； MC1DN27（618248），由 MTFMT 基因（611766） 突变引起； MC1DN28（618249），由 NDUFA13 基因（609435） 突变引起； MC1DN29（618250），由 TMEM126B 基因（615533） 突变引起； MC1DN30（301021），由 NDUFB11 基因（300403） 突变引起； MC1DN31（618251），由 TIMMDC1 基因（615534） 突变引起； MC1DN32（618252），由 NDUFB8 基因（602140） 突变引起； MC1DN33（618253），由 NDUFA6 基因（602138） 突变引起； MC1DN34（618776），由 NDUFAF8 基因（618461） 突变引起； MC1DN35（619003），由 NDUFB10 基因（603843） 突变引起； MC1DN36（619170），由 NDUFC2 基因（603845） 突变引起； MC1DN37（619272），由 NDUFA8 基因（603359） 突变引起； MC1DN38（619382），由 DNAJC30 基因（618202） 突变引起； MC1DN39（620135），由 NDUFB7 基因（603842） 突变引起。

具有线粒体遗传性的复合物 I 缺陷与复合物 I 6 个线粒体编码成分的突变有关：MTND1（516000）、MTND2（516001）、MTND3（516002）、MTND4（516003）、MTND5（516005）、MTND6（516006） 。这些患者大多数具有莱伯遗传性视神经病变（LHON；535000）或利氏综合征的表型。复合物 I 缺乏的特征也可能是由其他线粒体基因突变引起的，包括 MTTS2（590085）。

▼ 临床特征

范登赫维尔等人（1998） 报道了一名患有致命性多系统复合物 I 缺陷和 NDUFS4 基因纯合突变的患者。他具有正常的肌肉形态和明显非特异性的致命性进展病程，体液中的乳酸浓度没有增加。他在 8 个月大时出现严重呕吐、生长迟缓和肌张力低下。 13个月大时，他表现出严重的精神运动性迟缓、抽搐、呼吸缓慢、发绀、肌张力减退和腱反射减弱。脑 MRI 显示广泛性脑萎缩和对称性基底神经节异常。 16个月大时，他因心肺衰竭去世。

巴德等人（2000） 报道了 2 名无血缘关系的患者，由近亲父母所生，患有复合物 I 缺乏和复合物 III 活性降低。该女性患者在 1 周内表现出肌张力低下、缺乏目光接触、嗜睡和生长发育迟缓。 3 个月大时，出现小头畸形，并发现乳酸血症，乳酸/丙酮酸比率增加。 CT和MRI显示双侧基底节低密度。孩子3个月大时就去世了。除了出生时发现的尿道下裂外，男性患者在 7 周龄之前表现正常，此时观察到肌肉张力减退以及视觉和听觉注意力缺乏。 3个月大时，他被发现血液中乳酸水平升高。头颅 MRI 显示出类似于 Leigh 综合征的高信号（参见 256000）。心脏超声显示左心室同心性肥大并伴有收缩过度。他因心循环功能不全而死亡。

彼得鲁泽拉等人（2001） 报道了一名女孩，她出生后表现出发育迟缓、精神运动迟缓、肌张力减退、癫痫、乳酸性酸中毒、心肌病和超声检查显示基底神经节病变。她在 7 个月大时因呼吸衰竭去世。

贝尼特等人（2003） 在一个近亲家庭中发现了 2 名姐妹患有复合体 I 缺陷核 1 型和 Leigh 综合征。

冈萨雷斯-金塔纳等人（2020） 报道了一名有新生儿巨头畸形病史的 7 岁女孩，她在 6 个月大时出现肌张力低下、精神运动迟缓和外斜视。 9 个月时的脑 MRI 显示前庭核和内侧丘系、额叶双侧多小脑回和外部脑积水异常信号。 11 个月大时，她出现手臂肌阵挛。实验室研究显示血清和脑脊液中存在乳酸性酸中毒。骨骼肌活检显示 II 型纤维萎缩和线粒体复合物 I 活性的孤立缺陷。

已知核或线粒体突变患者的神经放射学特征

勒布雷等人（2011） 对 30 名由于核（10 名患者）或线粒体（20 名患者）突变而患有复合物 I 缺陷的患者的神经放射学特征进行了回顾性审查。所有患者的脑干 MRI 异常均在 T2 加权图像上呈高信号，在 T1 加权图像上呈低信号。 30 名患者中有 27 名脑干病变与至少 1 处纹状体异常（壳核或尾状核）相关。十名患者有丘脑异常，所有患者也有纹状体病变。与核突变（10%） 的患者相比，尾状病变在线粒体 DNA 突变（50%） 的患者中更为常见。在 40% 的 mtDNA 突变患者中观察到主要影响灰质的中风样病变，但在核突变患者中没有观察到。在超过 50% 的核突变患者中观察到弥漫性幕上白质脑病，累及深叶白质，但没有 mtDNA 突变患者。无论基因组突变如何，45% 的患者均发现小脑高信号，但仅在线粒体 DNA 突变的患者中发现小脑萎缩。磁共振波谱显示，所研究的所有 10 名患者的乳酸均增加。

具有未知突变的患者

摩根休斯等人（1979） 首次报告了孤立的复合物 I 缺乏症。两姐妹患有线粒体肌病，其特征是无力、明显的运动不耐受和波动性乳酸血症。不习惯的劳累、禁食或饮酒会加剧虚弱。运动期间，血乳酸和丙酮酸水平突然显着升高。所有 NAD 连接底物的线粒体呼吸率均大大降低，但琥珀酸和 TMPD 加抗坏血酸则正常。线粒体细胞色素成分正常。摩根休斯等人（1979） 得出结论，缺陷位于 NADH-CoQ 还原酶复合物的水平。

兰德等人（1981） 报道了一名年轻男子患有虚弱、运动不耐受、肌肉萎缩和运动引起的乳酸性酸中毒。生化研究表明 NADH-细胞色素 b 还原酶缺乏。该缺陷似乎位于 NADH 脱氢酶和 CoQ-细胞色素 b 复合物之间。兰德等人（1981） 假设非血红素铁硫中心发生紊乱。

莫雷迪斯等人（1984） 报道了一名患有复合物 I 缺乏症的男婴，他在出生第一天就出现了呼吸窘迫和低血糖。 6周时，他在超声心动图上显示全身肌张力低下和同心双心室肥厚。乳酸血症呈进行性，孩子在 16 周大时死亡。骨骼肌活检显示巨大的线粒体，其中内膜和外膜均呈螺旋状排列。对 4 个器官线粒体的生化研究表明，氧化丙酮酸、苹果酸加谷氨酸、柠檬酸和其他 NAD 相关呼吸底物的能力中度至深度下降。琥珀酸的氧化是正常的。进一步的研究将缺陷定位于线粒体内膜 NADH-辅酶q10氧化还原酶。电子顺磁共振波谱显示复合物 I 的铁硫簇几乎全部丢失。最明显的缺陷是骨骼肌，肾线粒体的缺陷最少。家庭中没有类似问题的记录，父母也没有血缘关系。由于父母随后生了一个正常的男孩，Moreadith 等人（1984）排除了线粒体遗传，并提出常染色体隐性遗传或从头显性突变。

Moreadith 等人报告的一项针对患者组织的研究中（1984），莫雷迪斯等人（1987） 发现复合物 I 的抗血清免疫沉淀对照中的 NADH-铁氰化物还原酶，但不能沉淀患者线粒体中的 NADH-铁氰化物还原酶。复合物 I 多肽的免疫沉淀和 SDS-PAGE 证明，构成复合物 I 的 25 种多肽中的大多数存在于受影响的线粒体中。使用针对复合物I的铁蛋白片段的主要多肽的亚基选择性抗血清进行更详细的分析，显示75-和13-kD多肽的选择性缺失，表明包含复合物I的铁蛋白片段的至少2种多肽的缺乏。复合体 I. Moreadith 等人（1987） 假设遗传缺陷涉及多肽的转录或翻译、这些多肽进入线粒体的转运或复合物 I 的组装位点。

霍佩尔等人（1987） 研究了一名患有致命性先天性乳酸酸中毒、高乳酸与丙酮酸比率、肌张力低下和心肌病的男婴的线粒体缺陷。他的妹妹也死于类似的疾病。静息耗氧量是对照组的 150%。病理结果包括骨骼肌线粒体数量增加（许多具有增殖的同心嵴）、心脏肥大、内脏脂肪浸润和海绵状脑病。肝脏和肌肉活检中的线粒体氧化 NADH 连接底物的速度是对照的 20% 至 50%，而肌肉线粒体对琥珀酸的氧化则有所增加。线粒体 NADH 脱氢酶活性（复合物 I）为对照的 0% 至 10%，而相关酶中其他电子传递复合物的活性正常。霍佩尔等人（1987） 提出了靠近鱼藤酮敏感位点的线粒体 NADH 脱氢酶成分的家族性缺陷。

维堡等人（1989）报道了一位健康的表兄弟姐妹所生的父母，他们有 2 名经过充分研究的患有严重先天性乳酸性酸中毒的孩子，以及另外 4 名有与相同缺陷相符的临床病史的孩子。最初通过人工呼吸和腹膜透析治疗，随后采用高剂量甲萘醌治疗，取得了显着的康复效果。尽管父母有血缘关系，巴特等人（1989） 认为该家族的缺陷涉及线粒体基因组：他们检测到骨骼肌中线粒体编码的 MTND3 蛋白可能存在缺失。

斯利佩茨等人（1991） 研究了 2 名具有不同表型的复合物 I 缺乏症的无关患者。一名患者出现肌张力低下、癫痫发作和肝肿大，并于出生后第 13 天死于乳酸性酸中毒。复合物 I 亚基的生化分析显示，不存在预计由核基因组编码的 20 kD 蛋白质。复合物 I 活性是对照值的 6%。另一个孩子有明显的生长和发育迟缓，并且从 8 岁时开始表现出神经功能改变和癫痫发作。其他特征包括上睑下垂、感音神经性听力损失、肌张力低下、动作不协调和反射减退。还观察到轻微的面部粗糙。免疫沉淀或蛋白质印迹分析未检测到复合物 I 亚基异常，但复合物 I 活性为对照值的 15%。

本特拉格等人（1995） 显示了复合物 I 缺乏症患者的特定复合物 I 蛋白亚基的缺陷。

迪奥尼西-维西等人（1997） 报道了 2 名婴儿同胞患有致命的进行性大头畸形和肥厚性心肌病。症状出现在出生后第一个月末，伴有严重的脑肿胀。光学显微镜显示广泛的小血管增殖和神经胶质增生。在培养的成纤维细胞、骨骼肌和心肌中检测到复合物 I 缺乏。

普罗卡西奥等人（1999） 报道了 2 名无关的患者患有与孤立性复合物 I 缺乏相关的致命性婴儿乳酸酸中毒。患者体内复合物 I 亚基的重新表达和复合物 I 活性的恢复没有线粒体的细胞核与无线粒体的细胞核进行跨核互补后的线粒体使作者能够推断出两名患者缺陷的核 DNA 起源。患者 1 的 24-和 51-kD 亚基含量减少，而所有其他研究的亚基含量正常。 2 号患者的所有研究亚基数量均严重减少。患者 1 在出生后 24 小时内出现全身肌张力减退和手势不良。到了第二天，他已经变得非常软弱，对疼痛刺激的反应很差，需要呼吸辅助。注意到肝脏肿大，胸部X光检查显示轻微的心脏肿大。头颅超声检查显示脑水肿，并检测出严重的乳酸性酸中毒。患者陷入深度昏迷，11天后死亡。 2 号患者在出生后的前 2 周内频繁呕吐，并在第 5 周时表现出神经系统状态恶化，伴有肌张力低下、虚弱和嗜睡。第一个月，头围从 33 厘米迅速增加到 40 厘米。计算机断层扫描显示大脑密度非常低，脑容量增加和广泛的脑水肿。表现出明显的代谢性酸中毒伴高乳酸血症。尽管接受了重症监护，但神经状态迅速恶化，并在 6 周龄时发生脑死亡。尸检显示急性坏死性脑病，但没有肥厚性心肌病。

von Kleist-Retzow 等人在一项针对 157 名呼吸链缺陷患者的研究中（1998）发现 33% 的人缺乏复合物 I，另外 28% 的人发现复合物 I 和 IV 缺乏。该系列的主要临床特征是躯干肌张力低下（36%）、产前（20%）和产后（31%）生长迟缓、心肌病（24%）、脑病（20%）和肝衰竭（20%）。呼吸链缺陷类型与临床表现之间没有发现相关性，但复合物 I 和复合物 I+IV 缺陷在心肌病（p 小于 0.01）和肝衰竭（p 小于 0.05）病例中分别显着更常见。性别比例偏向于患有复合物 I 缺乏症的男性。在复合体 IV（20%） 和复合体 I+IV（28%） 缺陷中观察到亲本近亲结婚率较高。

洛芬等人（2000） 回顾性检查了 27 名患者的临床和生化特征，所有患者均在婴儿期和幼儿期出现，在培养的皮肤成纤维细胞中存在孤立的酶复合物 I 缺乏症；不存在常见的致病性 mtDNA 点突变和主要重排。临床表型包括 7 例 Leigh 综合征、6 例 Leigh 样综合征、3 例致命性婴儿乳酸性酸中毒、3 例新生儿心肌病伴乳酸性酸中毒、2 例伴有进行性脑白质营养不良的大头畸形，以及 6 例未明确的脑肌病残余组，细分为渐进（4）和稳定（2）变体。

▼ 分子遗传学

Smeitink 和 van den Heuvel（1999） 回顾了在孤立性复合物 I 缺陷患者中发现的核基因突变，包括 NDUFS4 基因中的 5 bp 重复（602694.0001）。

Budde 等人在 2 名不相关的患者中发现了复合物 I 缺乏核 1 型和复合物 III 活性降低（2000） 证明了 NDUFS4 基因的纯合突变（602694.0002 和 602694.0003）。在两个家族中，这些突变都随着疾病的发生而分离。

Petruzzella 等人在患有复合物 I 缺乏症并导致 Leigh 综合征的患者中（2001） 鉴定了 NDUFS4 cDNA 中的纯合无义突变（W15X; 602694.0004）。父母双方都是突变杂合子。

Benit 等人在一个患有复合物 I 缺乏症和 Leigh 综合征的近亲家庭中的 2 姐妹中（2003） 鉴定了 NDUFS4 基因座中的纯合剪接位点突变（602694.0005）。

Anderson 等人在 3 名同胞中，出生于德系犹太人，患有 1 型复合体 I 缺陷核，表现为 Leigh 综合征（2008） 在 NDUFS4 基因中鉴定出纯合 1-bp 缺失（462delA; 602694.0006）。通过连锁分析和候选基因测序来鉴定突变。每个未受影响的父母和未受影响的同胞都是该突变的杂合子。从 5,000 名德系犹太人后裔对照中确定，该突变的携带频率为千分之一，这与该人群中的创始人效应一致。根据结果​​，安德森等人（2008） 在这个家庭中使用产前检测来帮助父母生出未受影响的孩子。

阿塞雷托等人（2014） 在 2 名非德系犹太血统的线粒体复合物 I 缺陷同胞中鉴定出 NDUFS4 基因 462delA 突变的纯合性。

冈萨雷斯-金塔纳等人（2020） 在一名患有 MC1DN1 的 7 岁女孩中鉴定出 NDUFS4 基因剪接突变（602694.0007） 的纯合性。患者的父亲携带该突变，但她的母亲则没有。对患者及其父母的 DNA 进行短串联重复分析表明，纯合性是由父系单亲二体性引起的。对患者肌肉和成纤维细胞 cDNA 的分析显示 NDUFS4 表达降低，并且在患者肌肉中发现了几个异常的 NDUFS4 转录物，表明剪接异常。

▼ 基因型/表型相关性

核编码基因 NDUFS1、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8 和 NDUFV1 的突变会导致神经系统疾病，主要是 Leigh 综合征或 Leigh 样综合征。 NDUFS2 和 NDUFV2 突变与肥厚型心肌病和脑肌病有关。线粒体编码基因的突变与多种临床症状相关，从器官特异性疾病到多系统疾病（Benit 等，2004）。

斯瓦尔韦尔等人（2011） 回顾了来自 101 个家庭的 109 名患有孤立性复合物 I 缺乏症的儿科患者的大型队列的临床和遗传学发现。 29% 的先证者发现致病性 mtDNA 突变：21 个突变位于 MTND 亚基基因，8 个突变位于 mtDNA tRNA 基因。根据细胞杂交研究、mtDNA 测序或突变分析，推断出 38% 的先证者存在核基因缺陷。最常见的临床表现是线粒体 DNA 或核遗传缺陷患者的 Leigh 或 Leigh 样疾病。与核基因缺陷患者（3 个月）相比，mtDNA 患者的中位发病年龄（12 个月）晚，尽管存在相当大的重叠。该报告证实，致病性线粒体DNA突变是儿童复合物I缺乏的一个重要原因。

▼ 动物模型

Scheffler 实验室（DeFrancesco 等，1976；Ditta 等，1976；Breen 和 Scheffler，1979；Soderberg 等，1979）描述了培养的中国仓鼠细胞的几种呼吸缺陷突变体。所有这些都依赖于培养基中充足的葡萄糖供应来维持高糖酵解率。当半乳糖取代葡萄糖时，突变体死亡。利用这一特性将大约 3 打突变体分为 7 个互补组（Soderberg 等，1979）。惠特菲尔德等人（1981） 和 Maiti 等人（1981） 还在中国仓鼠细胞中发现了电子传递链缺陷的 gal-minus 突变体。具体来说，电子传递链复合物 I 中的几个互补基团似乎有缺陷。 Day 和 Scheffler（1982） 报告说，其中一些互补组在仓鼠和小鼠中是 X 连锁的。基因位点（-i）用符号“res”表示。至少发现一个互补组是常染色体。

▼ 历史

兰德等人（1981）对几种线粒体肌病的缺陷进行了特别好的总体回顾：（1）底物利用缺陷，如肉碱缺乏、肉碱棕榈酰转移酶缺乏和丙酮酸脱氢酶复合物的各种成分的缺陷；（2） 线粒体呼吸与磷酸化耦合的缺陷，如 Luft 病和线粒体 ATP 酶缺乏；（3）线粒体呼吸链成分缺陷，如非血红素铁蛋白、细胞色素氧化酶、细胞色素b缺乏或NADH-CoQ还原酶。