PLAG1 锌指蛋白； PLAG1

多形性腺瘤基因1

此条目中涉及的其他实体：
包含 PLAG1/CTNNB1 融合基因
包含 PLAG1/TCEA1 融合基因
包含 PLAG1/CHCHD7 融合基因

HGNC 批准的基因符号：PLAG1

细胞遗传学位置：8q12.1 基因组坐标（GRCh38）：8:56,160,909-56,211,273（来自 NCBI）

▼ 说明

PLAG1 是一种在胎儿发育过程中广泛表达的转录因子。它调节多种生长因子，包括 IGF2（147470）（Karim 等人的总结，2011）。

▼ 克隆与表达

Kas 等人通过搜索位于 8 号染色体上 300 kb 区域内的序列标记位点（STS）的序列数据库，该区域与多形性腺瘤中的反复易位断点相关（参见 181030 和 CYTOGENETICS）（1997）鉴定出与其中 1 个 STS 具有序列同一性的 EST。使用该 EST 进行 Northern 印迹分析检测到代表多形性腺瘤基因 1（PLAG1）的 7.5 kb 转录物。卡斯等人（1997）在正常人胎儿肺、胎儿肝脏和胎儿肾脏中检测到 7.5-kb PLAG1 转录本，但在相应的成人组织、成人唾液腺或胎儿大脑中没有检测到。作者克隆了人类胎儿肾脏 PLAG1 cDNA。推导的 PLAG1 蛋白在 N 端区域有 2 个潜在的核定位信号、7 个锌指结构域和富含丝氨酸的 C 端。

Juma 等人使用 X-gal 染色（2017）表明 Plag1 在小鼠生精小管的多种细胞类型中表达。

▼ 基因结构

卡斯等人（1997）确定PLAG1基因含有5个外显子。

▼ 测绘

卡斯等人（1997）将 PLAG1 基因定位到染色体 8q12。

▼ 细胞遗传学

多形性腺瘤是起源于大唾液腺和小唾液腺的良性上皮肿瘤（见 181030）。它们的特点是反复发生染色体易位，其中最常见的是 8 号染色体，在带 q12 处有一致的断点。卡斯等人（1997）描述了覆盖人类染色体带 8q12 约 75% 的 2 个非重叠 YAC 重叠群的构建，该重叠群跨越约 9 Mb 的基因组 DNA，包括多个基因和表达序列标签（EST）。使用 FISH，作者确定大多数多形性腺瘤 8q12 断点聚集在 2 Mb 重叠群内，该重叠群被对应到 8q12 的着丝粒区域，并被 34 个重叠的 YAC 克隆覆盖，并由 31 个标记标记，平均间距为65 KB。 11 个具有 8q12 异常的原发性腺瘤中有 9 个断点映射在 300 kb 间隔内。通过搜索位于 300 kb 区域内的序列标记位点（STS）的序列数据库，Kas 等人（1997）鉴定出与其中 1 个 STS 具有序列同一性的 EST。该 EST 对应于 PLAG1 基因。对具有 t（3;8）的多形性腺瘤 DNA 进行 Southern 印迹分析，检测到 PLAG1 基因 5 素非编码区中的重排。作者使用 5-prime RACE 或 RT-PCR，从分析的每个原发性肿瘤中生成了由 PLAG1 和 β-1-catenin（CTNNB1；116806）组成的混合转录本。对 3 个具有 t（3;8）的多形性腺瘤和 1 个具有变异 t（8;15）的腺瘤进行 Northern 印迹分析表明，所有 4 个肿瘤中的易位均激活了 PLAG1 表达。

阿斯特罗姆等人（1999）发现在47个原发性良性和恶性唾液腺多形性腺瘤中的23个中PLAG1过度表达。在5个核型正常的腺瘤中，有3个发现融合转录本； 1 例中 PLAG1 与 CTNNB1 融合，另外 2 例中 PLAG1 与编码转录延伸因子 SII 的基因（TCEA1;601425）融合。融合发生在 PLAG1 的 5 引物非编码区，导致调节控制元件的交换，从而激活 PLAG1 基因表达。由于所有病例的核型都非常正常，因此这些重排必定是由神秘的重排引起的。

阿斯普等人（2006）对 27 个具有细胞遗传学特征的多形性唾液腺腺瘤进行了 RT-PCR 分析，这些腺瘤含有染色体 8q12 易位，缺乏 PLAG1/CTNNB1 基因融合。他们在 3 个肿瘤中检测到 CHCHD7 基因（611238）外显子 1 与 PLAG1 外显子 3 和 4 或与 PLAG1 外显子 2 至 4 融合的嵌合转录物：一个肿瘤含有 t（8:15）（q12;q14）易位，第二个包含 t（6;8）（p22-21.3;q13）易位，第三个肿瘤具有正常核型。 Asp 等人使用含有 CHCHD7/PLAG1 融合体的肿瘤组织的免疫组织化学分析（2006）检测到PLAG1蛋白并表明CHCHD7/PLAG1基因融合上调PLAG1蛋白表达。

▼ 分子遗传学

Abi Habib 等人在一名母亲和 2 个女儿以及一名无关的 Silver-Russell 综合征患者（SRS4; 618907）中进行了研究（2018）鉴定了 PLAG1 基因中不同 1-bp 缺失的杂合性（603026.0001 和 603026.0002）。 Hep3b 细胞中的实验表明，PLAG1 孤立地或通过 HMGA2（600698）-PLAG1-IGF2 途径正向调节 IGF2（147470）启动子 P3 的表达。作者指出，该通路中任何基因的破坏都会导致 IGF2 表达减少，并产生与携带 11p15.5 表观遗传缺陷的患者相似的 SRS 表型（参见 SRS1；180860）。

▼ 动物模型

卡里姆等人（2011）将对牛身材有重大影响的数量性状位点（QTL）对应到 14 号染色体上大约 780 bp 的间隔。他们在 QTL 内鉴定了 8 个候选数量性状核苷酸（QTN），并表明这些 QTN 影响胎儿表达QTL 内 9 个基因中的 7 个。其中两个 QTN 位于 Plag1 和 Chchd7 基因之间约 500 bp 的基因间区域内，它们以头对头的方式定向。基因间区域在系统发育上是保守的，并且充当双向启动子。报告基因分析和 EMSA 显示这 2 个 QTN 影响双向启动子强度并影响核因子的结合。天然存在的无效等位基因的存在排除了 Chchd7 作为致病基因。卡里姆等人（2011）指出 Plag1 调节多种生长因子，包括 Igf2（147470），它是体型的关键调节因子。

朱马等人（2017）指出 Plag1 缺陷会导致雄性和雌性小鼠的生育能力下降。使用 Plag1 -/- 和 +/- 小鼠，他们发现 Plag1 表达缺失会导致参与精子发生和睾酮合成的基因表达减少，以及参与免疫反应和附睾特异性功能的基因表达上调。组织学和 TUNEL 分析表明，Plag1 的缺失导致睾丸外观缺陷和细胞凋亡。 Plag1 缺陷还导致睾丸和精囊重量、每日精子产量和精子活力下降。朱马等人（2017）得出结论，PLAG1 在睾丸功能和精子活力中发挥重要作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 银罗素综合症 4
PLAG1、1-BP DEL、NT439

Abi Habib 等人在一位患有 Silver-Russell 综合征（SRS4; 618907）的母亲和 2 个女儿中（2018）鉴定出 PLAG1 基因外显子 5 中 1 bp 缺失（c.439del, NM_002655.2）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser147ValfsTer82）。在多态性数据库或 ExAC 数据库中，未受影响的父亲中不存在该突变。

.0002 银罗素综合症 4
PLAG1、1-BP DEL、NT1363

在一名患有 Silver-Russell 综合征（SRS4; 618907）的女性患者中，Abi Habib 等人（2018）鉴定出 PLAG1 基因中从头 1 bp 缺失（c.1363del, NM_002655.2）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gln455SerfsTer16）。在未受影响的亲戚中没有发现这种突变，包括她的双胞胎兄弟、一个哥哥或她的父母。