肌病、乳酸中毒和铁粒细胞性贫血 3； MLASA3

有证据表明肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血 3（MLASA3） 是由线粒体编码的 ATP6 基因（MTATP6; 516060） 的异质突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

MLASA3 是一种严重的线粒体疾病，婴儿早期会出现输血依赖性铁粒幼细胞贫血，导致发育迟缓、听力损失、癫痫、中风样发作和严重发育迟缓（Burrage 等人总结，2014 年）。

有关 MLASA 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MLASA1（600462）。

▼ 临床特征

伯拉格等人（2014） 报道了一名在 32 周时通过重复剖腹产出生的男性患者。非近亲父母妊娠。妊娠因羊水过少而变得复杂。没有接触过香烟、酒精或毒品。该婴儿因吸氧和喂养困难被送入新生儿重症监护室（NICU）5周。脑成像（包括超声和 MRI）显示 II 级脑室内出血（IVH） 和胼胝体发育不全。脑电图（EEG）显示双中枢和双颞叶低至中等幅度的尖锐尖峰。该患者还进行了异常的脑干听觉诱发电位研究，最终被诊断为感音神经性听力损失。 2个月大时，他被诊断患有铁粒幼细胞性贫血，需要定期输注浓缩红细胞以维持血红蛋白在正常范围内。 5 个月大时，他患上了癫痫症，并且无法生长，需要胃造口术喂养。注意到严重的全球发育迟缓。 4 岁时，他出现了代谢性中风的症状，6 岁时，他又出现了第二次发作。心电图（EKG） 证实沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）。 6岁时，患者无法行走且无法言语；身高和体重均低于第三个百分位数。头围位于第 8 个百分位数。体格检查发现追踪能力丧失、上颚高弓、膝盖和脚踝挛缩、轴向肌张力减退、下肢张力增加、肌肉无力和萎缩。他还患有双侧轴后脚趾重复。血乳酸反复升高（2.4-6.1 mmol/L）。此外，尿液有机酸分析中检测到大量富马酸盐、苹果酸盐、β-羟基丁酸盐和乳酸盐，血浆氨基酸显示丙氨酸升高。血浆中酰基肉碱谱正常。培养的成纤维细胞中丙酮酸羧化酶和丙酮酸脱氢酶复合物活性也正常。

▼ 分子遗传学

Burrage 等人对患有线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血的患者进行了线粒体基因组桑格测序（2014） 在 MTATP6 基因中检测到明显同质的新变体（m.8969G-A, S148N; 516060.0012）。下一代测序证实先证者的血液和肌肉样本中异质性分别为 96% 和 88% 的该变异的存在，但在其母亲的血液样本中未检测到该变异。在先证者的肌肉和血液样本中还检测到了另外两种明显同质的罕见变异；这些变异已在 mtDB 中报道过，发生在进化上非保守的位置，并且存在于先证者的无症状母亲中，因此被认为不太可能是致病因素。使用患者来源的皮肤成纤维细胞系进行的功能研究表明，与对照相比，寡霉素敏感性呼吸显着减少，这与线粒体复合物 V 功能的缺陷一致。相关核基因的全外显子组测序未检测到致病变异。