泛醇-细胞色素 c 还原酶，RIESKE 铁硫; UQCRFS1

RIESKE 铁硫蛋白； RISP

HGNC 批准的基因符号：UQCRFS1

细胞遗传学位置：19q12 基因组坐标（GRCh38）：19:29,205,320-29,213,151（来自 NCBI）

▼ 说明

Rieske 铁硫蛋白（UQCRFS1）是线粒体呼吸链的哺乳动物细胞色素 bc1 复合物（复合物 III）的核编码亚基。该复合物将电子从泛醇转移到细胞色素 c，具有 1 个线粒体编码的亚基（细胞色素 b；MTCYB；516020）和 9 至 10 个由核基因组编码的亚基（Duncan 等人，1994 年总结）。

▼ 基因功能

桑切斯等人（2013）发现表位标记的人 LYRM7（615831）的过度表达导致线粒体可溶部分中的 UQCRFS1 升高，并损害成熟复合物 III 的组装。免疫共沉淀分析显示 LYRM7 和 UQCRFS1 在低分子量中间体中相互作用。桑切斯等人（2013）得出结论，在 UQCRFS1 通过 BCS1L 掺入线粒体内膜中的复合物 III 之前，LYRM7 结合并稳定线粒体基质中的 UQCRFS1（603647）。

▼ 测绘

邓肯等人（1994）使用原位杂交和体细胞杂交作图将 UQCRFS1 基因定位到 2 个位点。他们认为 Rieske 铁硫蛋白基因很可能定位于 22q13，因为该区域的杂交始终比 19q12-q13.1 更强。一个可能代表假基因。

Pennacchio 等人对映射得出了不同的结论（1995）。在他们手中，通过与一组单染色体杂交细胞系杂交进行作图表明，UQCRFS1 部分 cDNA 源自 19 号染色体或 22 号染色体。通过使用来自该 cDNA 序列的探针筛选人类 19 号染色体特异性基因组粘粒文库，他们鉴定出了相应的粘粒。该粘粒的部分被直接测序。外显子、外显子：内含子连接和侧翼序列证实该粘粒确实包含基因组基因座。荧光原位杂交将粘粒定位于 19q12。

▼ 分子遗传学

Gusic 等人在 2 名患有线粒体复合物 III 缺陷核型 10（MC3DN10; 618775）的无关男孩中（2020）鉴定出 UQCRFS1 基因（191327.0001-191327.0003）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 gnomAD 数据库中未发现任何突变。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，存在孤立的复合物 III 缺陷和 UQCRFS1 蛋白水平降低，以及细胞质而非线粒体中的细胞内定位异常，表明线粒体输入存在缺陷。使用患者成纤维细胞进行的体外功能研究表明，催化活性 CIII（2）复合物的水平降低，这与线粒体呼吸受损相一致。从野生型 UQCRFS1 转染成纤维细胞可以恢复缺陷，包括呼吸受损。

▼ 动物模型

温伯格等人（2019）创造了调节性 T（T-reg）细胞中特别缺乏 RISP 的小鼠，并发现由此产生的线粒体呼吸链复合物 III 的 T-reg 特异性消融会导致生命早期致命炎症性疾病的发展，而不影响 T- reg 细胞号。 T-reg 细胞中特别缺乏线粒体复合物 III 的小鼠表现出 T 细胞抑制能力的丧失，但不改变 T-reg 细胞的增殖和存活。复合物 III 缺陷的 T-reg 细胞显示与 T-reg 功能相关的基因表达减少，而 Foxp3（300292）的表达保持稳定。 T-reg 细胞中复合物 III 的缺失增加了 DNA 甲基化以及抑制 DNA 去甲基酶 10-11 易位（TET）家族的代谢物 2-羟基戊二酸和琥珀酸。温伯格等人（2019）得出结论，T-reg 细胞需要线粒体复合物 III 来维持免疫调节基因表达和抑制功能。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 III 缺陷，核型 10
UQCRFS1，IVS1AS，G-C，-1

Gusic 等人在一名 3.5 个月大的男孩（患者 1）中，由阿拉伯近亲父母出生，患有线粒体复合物 III 缺陷核型 10（MC3DN10；618775）（2020）鉴定了 UQCRFS1 基因内含子 1（c.215-1G-C, NM_006003）中的纯合 G 到 C 颠换，导致剪接位点缺陷和 10 个保守氨基酸的框内缺失（Val71_Thr81del10））。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。与对照组相比，患者成纤维细胞的 UQCRFS1 蛋白水平显着降低，并且催化活性 CIII（2）被耗尽，表明氧化磷酸化受损。

.0002 线粒体复合体 III 缺陷，核型 10
UQCRFS1，VAL14ASP

一名 9 岁德国男孩（患者 2）患有线粒体复合物 III 缺陷，核类型 10（MC3DN10; 618775） Gusic 等人（2020）鉴定了 UQCRFS1 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 c.41T-A 颠换（c.41T-A，NM_006003），导致 val14 到 asp（V14D）在保守残基处的替换线粒体靶向序列，以及外显子 2 中的 c.610C-T 转换，导致 arg204 至 ter（R204X；191327.0003）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 数据库或包含 16,000 多个对照外显子组的内部数据库中均未发现这两种变体。对患者成纤维细胞的 RT-PCR 分析表明，R204X 突变体转录物逃脱了无义介导的 mRNA 衰减。与对照组相比，UQCRFS1 蛋白水平显着降低，并且催化活性 CIII（2）被耗尽，表明氧化磷酸化受损。转染 V14D 突变的 COS-1 细胞的免疫染色证实，它消除了正确的线粒体定位。这些缺陷可以通过野生型 UQCRFS1 来修复。

.0003 线粒体复合体 III 缺陷，核型 10
UQCRFS1、ARG204TER

讨论 UQCRFS1 基因外显子 2 中的 c.610C-T 转换（c.610C-T，NM_006003），导致 arg204 至 ter（R204X）取代，该取代在患者的复合杂合状态中发现Gusic 等人患有线粒体复合物 III 缺陷核型 10（MC3DN10; 618775）（2020），参见 191327.0002。