肺癌 - 试管婴儿流程网

肺泡细胞癌，包括
肺腺癌，包括
包括非小细胞肺癌
包括预防肺癌

多个基因的突变与肺癌相关。 EGFR（131550）和 p53（TP53; 191170）基因中已鉴定出种系和体细胞突变，并且 KRAS（190070）、BRAF（164757）、ERBB2（164870）、MET（164860）基因中已鉴定出体细胞突变。、STK11（602216）、PIK3CA（171834）和 PARK2（602544）基因。包括 EGFR、ERBB2、MET、PIK3CA 和 NKX2-1（600635）在内的多个基因的扩增也与肺癌相关。包括 DOK2（604977）在内的多个基因的缺失也与肺癌相关。已在肺癌中鉴定出 ALK/EML4 融合基因（参见 105590）。多种多态性与肺癌易感性相关，包括 ERCC6 基因（609413）中的 5-prime SNP 和染色体 15q25.1 烟碱乙酰胆碱受体基因簇中的 SNP（参见 LNCR2；612052）。肺癌易感位点已定位到染色体 6q23-q25（LNCR1; 608935）、5p15（LNCR3; 612571）、6p21（LNCR4; 612593）和 3q28（LNCR5; 614210）。 CYP2A6（122720）和 CASP8（601763）基因中的缺失等位基因分别与日本人和中国汉族个体患肺癌的风险降低相关。 MPO 基因（606989）中的 SNP 与吸烟者患肺癌的风险降低相关。

▼ 说明

肺癌是美国和全世界癌症死亡的主要原因。肺癌的两种主要形式是非小细胞肺癌和小细胞肺癌（参见 182280），分别占所有肺癌的 85% 和 15%。非小细胞肺癌可分为3种主要的组织学亚型：鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌。吸烟会导致所有类型的肺癌，但与小细胞肺癌和鳞状细胞癌的关系最为密切。腺癌是从不吸烟的患者中最常见的类型。非小细胞肺癌通常在晚期被诊断出来，预后较差（Herbst 等人的总结，2008）。

▼ 临床特征

乔伊希等人（1977）描述了几乎同时出现肺泡细胞癌症状的同卵双胞胎。

阿伦特等人（2001）指出，20 世纪 80 年代中期，男性鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌的发病率开始下降，但直到 5 至 10 年后，才观察到男性原发性肺腺癌的发病率下降。同样，尽管女性鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌的发病率趋于平稳或开始下降，但腺癌的发病率却持续增加。随着 20 世纪 90 年代不同组织学类型肺癌发病率的变化，肺腺癌成为美国最常见的肺癌类型（Wingo 等，1999）。

▼ 遗传

布劳恩等人（1994）在美国国家科学院/国家研究委员会双胞胎登记处对肺癌死亡率进行了遗传分析。该登记册由 15,924 对 1917 年至 1927 年间出生于美国、二战期间在武装部队服役的男性双胞胎组成。作为肺癌遗传效应的证据，他们要求同卵双胞胎中肺癌死亡的一致性高于异卵双胞胎。没有观察到遗传对肺癌死亡率的影响。尽管同卵双胞胎在吸烟方面比异卵双胞胎更有可能保持一致，但同卵双胞胎之间观察到的一致性与预期一致性的比率并未超过异卵双胞胎。一项关于肺癌死亡率的队列分析（考虑年龄、性别、种族和吸烟强度）发现，在 300 人年的随访中，47 名吸烟的同卵双胞胎吸烟者中的吸烟者死于肺癌，但没有发现肺癌死亡，尽管双胞胎的吸烟史非常相似。

在美国一项针对终身不吸烟者肺癌的多中心研究中，采访了 646 名女性肺癌患者和 1,252 名对照人群，了解其一级亲属的癌症史。吴等人（1996）总结了研究结果。在调整成人生活中接触环境烟草烟雾后，父母或同胞患有呼吸道癌症的风险增加了 30%。肺癌约占呼吸道癌症的三分之二，其在肺癌患者的一级亲属中的发生率高于人群对照的类似亲属。母亲和姐妹诊断出肺癌与患肺癌的风险显着增加 3 倍有关。吴等人（1996）还观察到吸烟者以及不吸烟者的父母和同胞中患肺癌家族史的风险增加。当分析仅限于肺腺癌时，与肺癌家族史的关联得到加强。然而，作者指出，其他癌症家族史与非吸烟者患肺癌的风险之间没有关联。

▼ 群体遗传学

海曼等人（2006）研究了 183,813 名非裔美国人、日裔美国人、拉丁裔、夏威夷原住民和白人男性和女性与吸烟相关的肺癌风险差异。他们的分析包括 8 年期间前瞻性发现的 1,979 例肺癌病例。他们发现，在吸烟者中，非裔美国人和夏威夷原住民比白人、日裔美国人和拉丁裔更容易患肺癌。 Risch（2006）讨论了剖析与疾病频率相关的种族和民族差异的问题。他表示，“很难讨论遗传学在群体差异中的作用，因为担心这种讨论可能会强化生物决定论的概念。”有些人坚持认为种族和民族类别纯粹是社会性的，没有遗传内容，或者至少没有什么相关性。

▼ 发病机制

在来自 1 个结肠癌细胞系和 2 个肺癌细胞系的 DNA 中，Perucho 等人（1981）证明了相同或密切相关的转化元素。通过DNA介导的基因转移，小鼠成纤维细胞可以发生形态学转化并在裸鼠中产生致瘤性。

Ramaswamy 等人从肺腺癌的研究开始（2003）通过比较人类原发性肿瘤和转移瘤的基因表达谱，探讨了它们之间的分子差异。他们发现了区分原发性腺癌和转移性腺癌的 17 个基因表达特征。值得注意的是，他们发现原发性肿瘤的一个子集在这种基因表达特征方面与转移性肿瘤相似。他们通过将表达特征应用于 279 个不同类型的原发性实体瘤的数据来证实他们的发现。他们发现携带基因表达特征的实体瘤最有可能与转移和不良临床结果相关（P 小于 0.03）。这些结果表明，人类肿瘤的转移潜力是在原发肿瘤的大部分中编码的，从而挑战了转移瘤是由原发肿瘤内具有转移能力的稀有细胞产生的观念。结果支持了这样的观点，即一些原发性肿瘤预先配置为转移，并且这种倾向在初次诊断时是可以检测到的。

Ramaswamy 等人研究了相当大比例的精炼基因表达特征（2003）发现与转移相关的似乎源自肿瘤的非上皮成分。具体来说，这些包括编码 1 型胶原蛋白（COL1A1，120150；COL1A2，120160）的基因，其表达仅限于成纤维细胞。构成特征的 17 个基因中有一些在转移中上调，其他则下调。具有转移潜力的原发性肿瘤中胶原蛋白基因的上调与上皮-间质相互作用是肿瘤细胞行为的关键决定因素的观察结果一致。据报道，转移性病灶和转移性疾病个体的血清中 1 型胶原蛋白水平较高。总的来说，这些发现与多种实体瘤类型共有的转移分子程序的存在是一致的，这表明不同癌症可能存在共同的治疗靶点。

布洛克等人（2008）分析了 51 名 I 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤组织和淋巴结中 7 个基因的甲基化，这些患者接受了根治性切除，但在 40 个月内复发，来自 116 名年龄、性别、NSCLC 分期的患者，以及接受根治性切除且 40 个月内未复发的手术匹配患者的日期。在多变量模型中，作者发现肿瘤和组织学肿瘤阴性淋巴结中 CDKN2A（600160）、CDH13（601364）、RASSF1A（605082）和 APC（611731）基因的启动子甲基化与肿瘤复发相关。与 NSCLC 分期、年龄、性别、种族、吸烟史和肿瘤的组织学特征无关。肿瘤和纵隔淋巴结中 CDKN2A 和 CDH13 启动子区域的甲基化与原始队列中复发癌症的比值比（OR） 15.50 相关，当原始队列与包含 20 名患者的孤立验证队列相结合时，OR 为 25.25患有 I 期非小细胞肺癌。

温斯洛等人（2011）使用小鼠条件等位基因模拟了人肺腺癌，该腺癌经常存在 KRAS（190070）激活点突变和 p53（191170）通路失活。慢病毒介导的致癌Kras体细胞激活和Kras（LSL-G12D/+）肺上皮细胞中p53的缺失；p53（flox/flox）小鼠启动肺腺癌的发展。尽管肿瘤是由特定的基因改变同步引发的，但只有一部分会变成恶性，这表明疾病进展需要额外的改变。慢病毒整合位点的鉴定使 Winslow 等人得以实现（2011）区分转移性肿瘤和非转移性肿瘤，并确定区分这些肿瘤类型的基因表达变化。跨物种分析确定 NK2 相关同源基因转录因子 Nkx2-1（600635）是恶性进展的候选抑制因子。在该小鼠模型中，Nkx2-1 阴性是高级别低分化肿瘤的特征。对源自转移性和非转移性肿瘤的细胞进行的功能获得和功能丧失实验表明，Nkx2-1 控制肿瘤分化并限制体内转移潜力。对 Nkx2-1 调节基因的询问、对特定发育阶段肿瘤的分析以及功能互补实验表明，Nkx2-1 部分通过抑制胚胎限制性染色质调节因子 Hmga2 来限制肿瘤（600698）。 Winslow 等人指出，尽管 NKX2-1 在一小部分人肺腺癌中的局部扩增引起了人们对其致癌功能的关注（2011）指出，他们的数据明确地将 Nkx2-1 下调与分化丧失、肿瘤播种能力增强和转移倾向增加联系起来。温斯洛等人（2011）的结论是，Nkx2-1 在同一肿瘤类型中的致癌和抑制功能证实了其作为双重功能谱系因子的作用。

德布鲁因等人（2014）对 7 个可手术 NSCLC 的 25 个空间上不同的区域进行了测序，发现了分支进化的证据，在亚克隆多样化之前和之后出现了驱动突变。与 APOBEC（见 600130）胞苷脱氨酶活性相关的拷贝数改变、易位和突变存在明显的肿瘤内异质性。尽管致癌物暴露持续存在，但随着时间的推移，吸烟者的肿瘤显示与吸烟相关的突变相对减少，同时伴随着 APOBEC 相关突变的增加。在来自前吸烟者的肿瘤中，基因组加倍发生在亚克隆多样化之前的吸烟特征环境中，这表明肿瘤潜伏期很长一段时间先于临床检测。德布鲁因等人（2014）得出的结论是，区域分离的驱动突变，加上基因组不稳定过程的持续性和异质性，可能会影响 NSCLC 的治疗成功。

张等人（2014）将多区域全外显子组测序应用于 11 例局部肺腺癌。所有肿瘤均显示出明显的瘤内异质性证据。平均而言，76% 的突变以及 21 个已知癌症基因突变中的 20 个在单个肿瘤的所有区域中均被鉴定出来，这表明单区域测序可能足以鉴定局部肺腺癌中大多数已知的癌症基因突变。术后中位随访时间为 21 个月，其中 3 名患者复发，且所有 3 名患者的原发肿瘤中亚克隆突变比例均显着高于未复发患者。张等人（2014）的结论是，较大的亚克隆突变分数可能与局限性肺腺癌患者术后复发的可能性增加有关。

肺癌发病机制的综述

赫布斯特等人（2008）回顾了肺癌，重点关注鳞状细胞癌和腺癌的起源和生物学，这两种癌构成了诊断肺癌的大多数。

▼ 临床管理

在一项多机构 II 期试验中，Fukuoka 等人（2003）发现日本非小细胞肺癌（NSCLC）患者对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Iressa）的反应率高于主要来自欧洲的人群（27.5% vs 10.4%）。请参阅“EGFR 突变与肺癌”分子遗传学中有关与吉非替尼反应性肺癌相关的 EGFR（131550）突变的信息。

Mok 等人在一项针对 1,217 名东亚非小细胞肺癌患者的随机对照试验中（2009）发现接受吉非替尼治疗的患者的 12 个月无进展生存率为 24.9%，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者为 6.7%。在 261 名 EGFR 突变阳性患者组成的亚组中，接受吉非替尼治疗的患者的无进展生存期明显长于接受卡铂-紫杉醇治疗的患者，而在 176 名突变阴性患者组成的亚组中，无进展生存期显着延长。接受卡铂-紫杉醇治疗的患者的无生存期显着延长。研究结果表明，作为东亚非吸烟者或前轻度吸烟者肺腺癌的初始治疗，吉非替尼优于卡铂-紫杉醇，并表明肿瘤中存在 EGFR 突变是吉非替尼治疗效果更好的有力预测因子。

罗塞尔等人（2009）的结论是，对肺癌患者进行大规模 EGFR 突变筛查是可行的，并且可以在治疗决策中发挥作用。在 2,105 名西班牙非小细胞肺癌患者中，有 350 名（16.6%）的肿瘤组织中发现了 EGFR 突变。突变在女性（69.7%）、从不吸烟的患者（66.6%）和腺癌患者（80.9%）中更为常见。突变为外显子 19（62.2%）和 L858R（131550.0002）（37.8%）的缺失。 217 名接受厄洛替尼治疗的患者的中位无进展生存期和总生存期分别为 14 个月和 27 个月。多变量分析显示，与外显子 19 缺失相比，无进展生存期差与男性（风险比为 2.94）以及 L858R 突变（风险比为 1.92）的存在之间存在关联。最常见的不良事件是轻微的皮疹和腹泻。结果表明 EGFR 突变型肺癌是一类独特的非小细胞肺癌。

比沃纳等人（2011）使用混合 RNAi 筛选表明，FAS（134637）和 NF-kappa-B 通路的几种成分（参见 164011）的敲低可特异性增强 EGFR（131550）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼诱导的细胞死亡在EGFR突变的肺癌细胞中。通过过度表达 c-FLIP（603599）或 IKK（603258）激活 NF-kappa-B，或沉默 I-kappa-B（参见 164008），可将 EGFR 突变型肺癌细胞从 EGFR TKI 治疗中拯救出来。在厄洛替尼敏感和厄洛替尼耐药的 EGFR 突变肺癌模型中，NF-κ-B 的遗传或药理学抑制可增强厄洛替尼诱导的细胞凋亡。 NF-κ-B 抑制剂 I-κ-B 表达的增加预示着接受 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变型肺癌患者的反应和生存率有所改善。比沃纳等人（2011）得出的结论是，他们的数据将 NF-kappa-B 与 EGFR 一起确定为 EGFR 突变型肺癌的潜在伴随药物靶点，并提供了对肿瘤细胞摆脱癌基因依赖的机制的深入了解。

张等人（2012）报道了在多个体外和体内 EGFR 突变型肺癌模型中，AXL（109135）的激活增加，并有上皮间质转化（EMT）的证据，这些模型在没有 EGFR T790M 改变的情况下对厄洛替尼获得了耐药性。 131550.0006）或 MET 激活。 AXL 的遗传或药理学抑制恢复了这些肿瘤模型对厄洛替尼的敏感性。在从对酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的个体获得的 EGFR 突变型肺癌中，发现 AXL 的表达增加，在某些情况下，其配体 GAS6（600441）的表达增加。

▼ 测绘

Weston 等人在 3 种非小细胞肺癌中（1989）发现了 17p 染色体和 11 号染色体杂合性丢失的证据。只有少数人出现杂合性丢失，涉及 3p 上的染色体位点，之前显示该位点在小细胞肺癌中一致丢失（SCLC1; 182280）。

戴等人（2003）使用限制性标志基因组扫描（RLGS）来鉴定原发性肺癌和肺癌细胞系中的新扩增序列。在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的肿瘤和细胞系中观察到增强的 RLGS 片段，表明基因扩增。除了之前报道的包括癌基因 MYC（190080）、MYCL1（164850）的扩增子以及之前发现的染色体区域 6q21 和 3q26-27 的扩增之外，作者还在染色体 11q22 上发现了一个新的扩增子。 1 名患者样本中 11q22 的扩增区域被细化至 0.92 Mb。免疫组织化学和蛋白质印迹分析确定 CIAP1（BIRC2; 601712）和 CIAP2（BIRC3; 601721）是该区域的潜在癌基因，因为两者在多种肺癌中过度表达，无论有或没有较高拷贝数。

贝利-威尔逊等人（2004）将主要肺癌易感位点定位到染色体 6q23-q25（LNCR1; 608935）。

▼ 分子遗传学

丁等人（2008）对 188 例人类肺腺癌中已知或可能与癌症相关的 623 个基因进行了测序。他们的分析确定了 26 个基因突变频率非常高，可能与致癌有关。频繁突变的基因包括酪氨酸激酶，其中包括EGFR同源物ERBB4（600543）；多个肝配蛋白受体基因，特别是 EPHA3（179611）； KDR（191306）；和 NTRK（191315）。他们的数据提供了原发性肺腺癌中涉及其他癌症的几种肿瘤抑制基因的体细胞突变的证据，包括 NF1（613113）、APC（611731）、RB1（614041）和 ATM（607585），以及 PTPRD 中的序列变化。 601598）以及经常缺失的基因 LRP1B（608766）。观察到的突变谱与临床特征、吸烟状况和 DNA 修复缺陷相关。一般来说，丁等人（2008）发现肺腺癌的遗传改变经常发生在 MAPK（参见 176948）、p53（191170）、WNT（参见 164820）、细胞周期和 mTOR（601231）信号通路的基因中。

Wang等人在2个患有特发性肺纤维化的家庭（178500）的受影响成员中，其中一些人还患有肺癌（2009）在 SFTPA2 基因中鉴定出 2 个杂合错义突变（分别参见 178642.0001 和 178642.0002）。

坎等人（2010）报道了在大约 1,800 个兆碱基的 DNA 中鉴定出 2,576 个体细胞突变，这些突变代表来自 441 个肿瘤（包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌类型和亚型）的 1,507 个编码基因。坎等人（2010）发现突变率和突变基因组在肿瘤类型和亚型之间存在很大差异。统计分析确定了 77 个显着突变的基因，包括蛋白激酶、G 蛋白偶联受体（例如 GRM8（601116）、BAI3（602684）、AGTRL1（600052）和 LPHN3）以及其他可药物靶标。体细胞突变和拷贝数改变的综合分析确定了另外 35 个显着改变的基因，包括 GNAS（参见 139320），表明 G-α 亚基在多种癌症类型中的作用扩大。实验分析证明了突变体 GNAO1（139311）和突变体 MAP2K4（601335）在肿瘤发生中的功能作用。

癌症基因组图谱研究网络（2012）对 178 种肺鳞状细胞癌进行了分析，以提供基因组和表观基因组改变的全面概况，并表明该肿瘤类型的特点是复杂的基因组改变，平均有 360 个外显子突变、165 个基因组重排、每个肿瘤有 323 个拷贝数改变片段。癌症基因组图谱研究网络（2012）在 11 个基因中发现了统计上反复发生的突变，包括几乎所有样本中 TP53 的突变。在 HLA-A I 类主要组织相容性基因（142800）中发现了以前未报告的功能丧失突变。显着改变的通路包括 34% 的 NFE2L2（600492）和 KEAP1（606016）、44% 的鳞状分化基因、47% 的磷脂酰肌醇-3-OH 激酶通路基因、72% 的 CDKN2A（600160）和 RB1（614041）。肿瘤。癌症基因组图谱研究网络（2012）确定了大多数肿瘤的潜在治疗靶点，为鳞状细胞肺癌的治疗提供了新的研究途径。

癌症基因组图谱研究网络（2014）报告了使用 mRNA、microRNA 和 DNA 测序结合拷贝数、甲基化和蛋白质组分析对 230 个切除的肺腺癌进行的分子分析。观察到高比率的体细胞突变（平均每兆碱基 8.9 个突变）。 18 个基因发生统计学显着突变，包括具有激活突变的 RIT1（609591）和具有功能丧失突变的 MGA（616061），这些突变与局部 MYC 扩增相互排斥。 EGFR（131550）突变在女性患者中更常见，而 RBM10（300080）突变在男性患者中更常见。 NF1（613113）、MET（164860）、ERBB2（164870）和 RIT1 的畸变发生在 13% 的病例中，并且在缺乏激活癌基因的样本中丰富，表明这些事件在某些肿瘤中具有驱动作用。来自同一肿瘤的 DNA 和 mRNA 序列突出显示了由体细胞基因组变化驱动的剪接改变，包括 4% 的病例中 MET mRNA 中的外显子 14 跳跃。当在蛋白质水平上测量时，MAPK（参见 176948）和 PI3K（参见 601232）通路活性仅在一小部分病例中可以通过已知突变来解释，这表明存在其他无法解释的通路激活机制。

p53 突变与肺癌

Hwang 等人在一项通过儿童软组织肉瘤患者确定的家庭队列研究中纳入了 97 个家庭的成员（2003）研究了吸烟和肺癌风险对具有 p53 种系突变遗传易感性人群的影响。他们评估了来自同一家庭的 33 名种系 p53 突变携带者和 1,230 名非携带者的肺癌和吸烟相关癌症的发病率。他们观察到 p53 突变携带者患多种组织学类型肺癌的风险增加。吸烟的突变携带者患肺癌的风险比不吸烟的突变携带者高3.16倍（95% CI = 1.48-6.78）。

EGFR 突变与肺癌

Lynch 等人在对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼有反应的 NSCLC 患者的肿瘤中（2004）和 Paez 等人（2004）鉴定了 EGFR 基因的突变（131550.0001-131550.0005）。帕兹等人（2004）在来自日本的 58 个未经选择的 NSCLC 肿瘤中的 15 个和来自美国的 61 个非小细胞肺癌中的 1 个中发现了 EGFR 体细胞突变。 EGFR 突变与患者特征显着相关。腺癌中的突变比其他非小细胞肺癌更常见，分别在 70 例中的 15 例（21%）和 49 例中的 1 例（2%）中出现突变；女性比男性更常见，分别占 45 人中的 9 人（20%）和 74 人中的 7 人（9%）；来自日本的患者比来自美国的患者更常见，在 58 例腺癌中出现 15 例（26%），在 41 例腺癌中出现 14 例（32%），而在 61 例腺癌中出现 1 例（2%），在 29 例腺癌中出现 1 例（3%）分别为腺癌。与 EGFR 突变存在相关的患者特征与吉非替尼治疗的临床反应相关。日本和美国患者之间 EGFR 突变频率和对吉非替尼反应的显着差异引发了关于不同种族、文化和地理群体中癌症分子发病机制差异的普遍问题，并争论了癌症临床试验中人群多样性的益处。

鲍等人（2004）发现 EGFR 基因外显子 19 的框内缺失和密码子 858（外显子 21）的体细胞点突变很常见，特别是在“从不吸烟者”的肺癌中。正如其他人所发现的，并且与酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的敏感性相关。鲍等人（2004）在 10 个吉非替尼敏感肿瘤中的 7 个和 7 个厄洛替尼敏感肿瘤中的 5 个中发现了 EGFR 酪氨酸激酶结构域突变。在8个吉非替尼难治性肿瘤和10个厄洛替尼难治性肿瘤中未发现突变。因为大多数突变阳性肿瘤是来自“从不吸烟者”的腺癌，（定义为一生中吸烟少于 100 支的患者），Pao 等人（2004）在从未经治疗的“从不吸烟者”身上切除的 15 个腺癌中筛选了 EGFR 外显子 2 至 28 的突变。 7 个肿瘤有酪氨酸激酶结构域突变，而从未经治疗的既往或当前吸烟者身上切除的 81 个非小细胞肺癌中有 4 个存在突变。总的来说，数据表明，“从不吸烟者”的腺癌与“从不吸烟者”的腺癌有关。包含肺癌的一个独特子集，通常含有 EGFR 酪氨酸激酶结构域内的突变，这些突变与激酶抑制剂敏感性相关。

马赫斯瓦兰等人（2008）在 26 名非小细胞肺癌患者中的 10 名（38%）患者的治疗前肿瘤样本中发现了 EGFR T790M（131550.0006）突变。尽管低水平的耐药突变并不排除对治疗的反应，但它与无进展生存期的缩短高度相关。使用基于微流体的分离装置和序列扩增技术可以检测 12 名患者中的 11 名（92%）循环肿瘤细胞中的 EGFR 突变。对循环肿瘤细胞的系列分析表明，捕获细胞数量的减少与放射学肿瘤反应相关；细胞数量的增加与肿瘤进展相关，在某些情况下会出现额外的 EGFR 突变。马赫斯瓦兰等人（2008）得出的结论是，对 EGFR 相关非小细胞肺癌患者血液中的循环肿瘤细胞进行分子分析可以为监测肿瘤基因型的变化提供可能性。

肺癌中的 MET 扩增和耐药性

EGFR 激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是治疗具有 EGFR 激活突变的肺癌的有效方法，但这些肿瘤总是会产生耐药性。恩格曼等人（2007）描述了一种对吉非替尼敏感的肺癌细胞系，由于 MET（164860）原癌基因的局部扩增，该细胞系对吉非替尼产生了耐药性。这些细胞中 MET 信号传导的抑制恢复了它们对吉非替尼的敏感性。 18 份对吉非替尼或厄洛替尼产生耐药性的肺癌标本中，有 4 份（22%）检测到 MET 扩增。恩格曼等人（2007）发现 MET 扩增通过驱动 ERBB3（190151）依赖性磷酸肌醇 3-激酶激活而导致吉非替尼耐药，该途径被认为是 EGFR/ERBB 家族受体特有的途径。因此，恩格尔曼等人（2007）提出 MET 扩增也可能促进其他 ERBB 驱动的癌症的耐药性。

KRAS 突变与肺腺癌

在一项前瞻性纳入 106 名原发性肺腺癌患者的研究中，Ahrendt 等人（2001）发现 92 人（87%）是吸烟者。在 106 个肿瘤中的 40 个（38%）中检测到 KRAS 突变，并且与不吸烟者相比，吸烟者中更常见（43% vs 0%；P = 0.001）。 40 个具有 KRAS 突变的肿瘤中有 39 个在密码子 12 中有 4 个变化之一，最常见的是 gly12 变为 cys（190070.0001），该变化出现在 25 个肿瘤中。

BRAF 突变与肺腺癌

BRAF 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶基因（164757）的突变已在多种人类癌症中被发现，尤其是黑色素瘤。直树等人（2002）分析了 127 个原发性人肺腺癌的 BRAF 序列，发现了 2 个肿瘤样本中的突变，一个位于外显子 11（164757.0006），另一个位于外显子 15（164757.0007）。根据基因表达数据的聚类定义，这些标本属于同一腺癌亚组。作者提出，BRAF 可能为部分肺腺癌患者的抗癌化疗提供靶点。

ERBB2 突变与肺癌

癌症基因组计划和合作小组（2004）对 120 个原发性肺肿瘤的 ERBB2 基因进行了测序，并鉴定出 4% 在激酶结构域内有突变；在肺癌的腺癌亚型中，10%的病例有突变。 EGFR 激酶结构域内的框内缺失（例如 131550.0001）与对 EGFR 抑制剂吉非替尼治疗有反应的肺部肿瘤相关。癌症基因组计划和合作小组（2004）建议，当时已被证明对治疗肺癌无效的 ERBB2 抑制剂应该在肿瘤携带 ERBB2 突变的肺癌患者的特定亚组中进行临床重新评估。

STK11 突变与肺癌

吉等人（2007）使用体细胞可激活突变体 Kras 驱动的小鼠肺癌模型来比较 Lkb1（STK11; 602216）与其他肿瘤抑制因子在肺癌中的作用。尽管 Kras 突变与 p53 或 Ink4a/Arf（CDKN2A; 600160）的丢失协同作用，但在该系统中，最强的协同作用是与 Lkb1 纯合失活。与缺乏 p53 或 Ink4a/Arf 的肿瘤相比，缺乏 Lkb1 的肿瘤表现出更短的潜伏期、更广泛的组织学谱（腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌）以及更频繁的转移。 Lkb1 的半合子失活也加速了肺部肿瘤的发生。与这些发现一致的是，在分析的 144 例人类肺腺癌和鳞状细胞癌中，分别发现 34% 和 19% 的 LKB1 失活。人肺癌细胞系和小鼠肺肿瘤中的表达谱鉴定出多种促进转移的基因，例如 NEDD9（602265）、VEGFC（601528）和 CD24（600074），作为肺癌中 LKB1 抑制的靶标。吉等人（2007）得出的结论是，他们的研究将 LKB1 确定为肺肿瘤发生的关键屏障，控制起始、分化和转移。

PIK3CA 突变与肺癌

塞缪尔斯等人（2004）在检查的 24 例肺癌中，有 1 例（4%）发现了 PIK3CA 基因（171834）的体细胞突变。

NKX2-1 扩增与肺腺癌

威尔等人（2007）报道了一个表征原发性肺腺癌拷贝数变化的大型项目。 Weir 等人使用密集单核苷酸多态性阵列分析了 371 个肿瘤（2007）确定了 57 个显着的重复事件。威尔等人（2007）发现 39 个常染色体臂中的 26 个显示出一致的大规模拷贝数增加或丢失，其中只有少数与特定基因相关。他们还鉴定了 31 个重复发生的焦点事件，包括 24 个扩增和 7 个纯合缺失。这些局灶事件中只有 6 个与肺癌突变相关。最常见的事件是染色体 14q13.3 扩增，在约 12% 的样本中发现。在基因组和功能分析的基础上，Weir 等人（2007）鉴定出 NKX2-1（600635），它位于最小的 14q13.3 扩增区间，编码谱系特异性转录因子，作为一种新的候选原癌基因，参与了大部分肺腺癌。

HMOX1 多态性与肺腺癌易感性

菊池等人（2005）在 151 名日本肺腺癌患者和 153 名对照者中筛选了血红素加氧酶-1 基因（HMOX1; 141250）的（GT）n 重复长度。患者中 L 等位基因携带者的比例显着高于对照组（p = 0.02）；与非 L 等位基因携带者相比，L 等位基因携带者患肺腺癌的调整后优势比为 1.8（95% CI，1.1-3.0）。与非 L 等位基因携带者相比，男性吸烟者组中 L 等位基因携带者患肺腺癌的风险大大增加（OR = 3.3；95% CI，1.5-7.4；p = 0.004）；然而，在女性非吸烟者中，L等位基因携带者的比例在患者和对照之间没有差异，在108名肺鳞状细胞癌患者和100名对照之间也没有差异。菊池等人（2005）认为 HMOX1 基因启动子中的大（GT）n 重复可能与日本男性吸烟者肺腺癌的发生有关。

CDKN1A 多态性与肺癌易感性

斯贾兰德等人（1996）发现肺癌患者中 p21 arg31 等位基因（116899.0001）的频率增加，特别是与慢性阻塞性肺病（COPD）患者相比； p = 0.004。因此，p53 及其效应蛋白 p21 的等位基因变体可能对肺癌有影响。

GSTM1 多态性与肺癌易感性

贝内特等人（1999）研究了一些基因，这些基因的产物可激活（CYP1A1；108330）或解毒（GSTM1，138350；GSTT1，600436）化学致癌物，这些化学致癌物在暴露于环境烟草烟雾（ETS）的不吸烟女性中发现，并患上肺癌。通过手术切除的存档、石蜡包埋、可产生 DNA 的肺癌组织是从 106 名从未吸烟且从未患过肺癌的白人女性身上获得的。与 55 名在未接触 ETS 的情况下患上肺癌的从不吸烟者相比，51 名在接触 ETS 后患上肺癌的从不吸烟者更有可能是 GSTM1 缺失纯合子（OR，2.6；95% CI，1.1-6.1）。没有证据表明 ETS 暴露与 GSTT1 缺乏或 CYP1A1 缬氨酸变异体导致的肺癌风险之间存在关联。作者得出的结论是，从不吸烟且 GSTM1 无效等位基因纯合的白人女性（约 50% 的白人中出现这种情况）从统计上看，因 ETS 罹患肺癌的风险显着更高。

FAS 和 FASL 多态性与肺癌易感性

张等人（2005）对 1,000 名中国汉族肺癌患者和 1,270 名对照者进行了 FAS 和 FASL 基因启动子区 2 个功能多态性的基因分型，分别为 -1377G-A（TNFRSF6; 134637.0021）和 -844T-C（TNFSF6; 134638.0002）。与非携带者相比，FAS -1377AA 基因型携带者患肺癌的风险增加 1.6 倍，FASL -844CC 基因型携带者患肺癌的风险增加 1.8 倍。两种纯合基因型携带者的风险增加超过 4 倍，表明存在倍增的基因-基因相互作用；在所有肺癌亚型中均观察到风险增加。张等人（2005）指出，这些结果支持了以下假设：FAS 和 FASL 触发的细胞凋亡途径在人类致癌过程中发挥重要作用。

CASP8 多态性和预防肺癌的作用

半胱天冬酶在免疫细胞的生命和死亡中很重要，因此影响恶性肿瘤的免疫监视。 Sun 等人使用单倍型标记 SNP 方法（2007）在 CASP8 启动子（601763.0004）中发现了一个 6 核苷酸缺失（-652 6N del）变异，该变异与中国汉族受试者群体中肺癌风险降低相关。该缺失破坏了刺激蛋白 1（SP1；189906）的结合位点并减少了转录。生化分析表明，具有缺失变体的 T 淋巴细胞在用癌细胞抗原刺激后具有较低的半胱天冬酶-8 活性和激活诱导的细胞死亡。对中国人群中 4,995 名癌症患者和 4,972 名对照者进行的病例对照分析表明，这种遗传变异与多种癌症的易感性降低相关，包括肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌，以等位基因剂量发挥作用依赖方式。

CYP2A6 多态性与肺癌预防作用

宫本等人（1999）在日本的病例对照研究中研究了 CYP2A6 基因（122720）的遗传多态性与肺癌风险之间的关系。他们发现，肺癌患者中CYP2A6基因缺失（122720.0002）纯合子的频率低于健康对照受试者，CYP2A6基因缺失（122720.0002）会导致酶活性缺乏。这些发现表明，由于遗传多态性导致的 CYP2A6 活性缺陷可降低肺癌风险。奥斯卡森等人（1999）发现这种缺失等位基因在欧洲人中很少见，但在 96 名中国受试者中出现频率为 15.1%。

MPO 多态性和吸烟者肺癌的预防作用

泰奥利等人（2007）发现 MPO 基因（606989.0008）中的 -463G/A 多态性赋予吸烟者对肺癌的抵抗力。

肺癌中的 SOX2 扩增

巴斯等人（2009）表明，在肺和食道鳞状细胞癌中发现的染色体 3q26.33 上的基因组扩增峰包含转录因子基因 SOX2（184429），这是正常食道鳞状细胞发育所必需的（Que et al., 2007））和基底气管细胞的分化和增殖（Que 等人，2009），并协同诱导多能干细胞，如 Bass 等人所总结的（2009）。巴斯等人（2009）发现，如 RNA 干扰实验所示，SOX2 表达是肺和食管细胞系增殖和不依赖贴壁的生长所必需的。此外，本研究中SOX2的异位表达与FOXE1（602617）或FGFR2（176943）协同转化永生化气管支气管上皮细胞。 SOX2驱动的肿瘤表现出鳞状分化和多能性标记物的表达。巴斯等人（2009）得出结论，这些特征将 SOX2 确定为肺癌和食管鳞状细胞癌中的谱系存活癌基因。

肺癌中的 DOK2 缺失

伯杰等人（2010）表明，在 199 个原发性人类肺腺癌样本中，37% 显示 1 个 DOK2 基因（604997）拷贝缺失，该基因对应到染色体 8p21.3，这是人类肺癌中最常缺失的区域之一。该缺失与 DOK2 蛋白表达的丧失相关。 1.5% 的样本中发生了对应到染色体 2p13.1 的 DOK1 基因（602919）丢失，7.0% 的样本中发生了对应到染色体 5q35.3 的 DOK3 基因（611435）丢失。对小鼠的进一步研究表明，Dok2 的单倍体不足足以形成肿瘤，因为大多数肿瘤样本中保留了野生型等位基因。伯杰等人（2010）提出 DOK2 在人类肺癌中具有肿瘤抑制作用。

C10ORF97 多态性与非小细胞肺癌易感性

施等人（2011）在 C10ORF97 基因（611649）的启动子区域发现了一个影响翻译效率的 216C-T SNP（rs2297882）。与 C 等位基因相比，T 等位基因与较低的蛋白质水平相关。对 418 名中国非小细胞肺癌患者和 743 名对照患者进行的基因分型显示，与 TC 或 CC 基因型相比，TT 基因型与肺癌之间存在相关性（比值比为 1.73，p = 4.6 x 10（-5））。研究结果表明，C10ORF97 可能充当抑癌基因，其低水平可能与肿瘤发生有关。

▼ 细胞遗传学

ALK/EML4 融合基因

苏打等人（2007）发现了一种融合基因 ALK/EML4（参见 105590），该基因存在于接受检查的 75 名日本非小细胞肺癌患者中的 5 名中。这些患者均未出现 EGFR 突变。

MAPKAPK2 基因座的拷贝数变异

刘等人（2012）研究了拷贝数变异（CNV） g.CNV-30450 在肺癌中的作用，该变异跨越 MAPKAPK2（602006）启动子区域，并具有从 -1098 到大约 +664 个核苷酸起始的 1.7 kb 序列转录密码子。在遗传变异数据库中发现该变异的等位基因频率为 6/30（0.20）。作者在 4,789 名中国人中检测到 2、3 或 4 个 g.CNV-30450 拷贝。刘等人（2012）在 3 项孤立的病例对照研究中研究了癌症风险与 g.CNV-30450 之间的关联，该研究涉及 2,332 名肺癌患者和 2,457 名对照者，并且还研究了该 CNV 对 1,137 名患有肺癌的患者的癌症预后的影响中国南部和东部人群的生存数据。刘等人（2012）发现那些拥有 4 个 g.CNV-30450 拷贝的受试者的癌症风险增加（OR = 1.94，95% CI = 1.61-2.35），并且在患有肺癌的个体中，预后较差（中位与 2 或 3 个拷贝的患者（中位生存时间为 14 个月）相比，生存时间仅为 9 个月）（风险比 = 1.47，95% CI = 1.22-1.78）。刘等人（2012）还表明，与 2 或 3 个拷贝相比，4 个拷贝的 g.CNV-30450 在体外和体内均显着增加了 MAPKAPK2 的表达。