核蛋白α-3； KPNA3

输入蛋白 α-4

HGNC 批准的基因符号：KPNA3

细胞遗传学位置：13q14.2 基因组坐标（GRCh38）：13:49,699,320-49,792,682（来自 NCBI）

▼ 说明

KPNA3 基因编码对核质转移很重要的核转运受体（NTR）亚基（Schob 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

来自人胎脑 cDNA 文库，Takeda 等人（1997）分离并鉴定了一个新基因，命名为 KPNA3，编码与非洲爪蟾和人类的某些核转运蛋白高度同源的蛋白质。完整的 cDNA 克隆包含编码 521 个氨基酸的开放解读码组。预测的氨基酸序列与非洲爪蟾导入蛋白、酵母 SRP1 和人 RCH1（KPNA2；600685）的同一性分别为 48%、45% 和 48%。这些蛋白质之间的相似性表明 KPNA3 可能参与核转移系统。

科勒等人（1997）分离出人类 KPNA3 cDNA。预测的 KPNA3 蛋白包含 N 端输入蛋白 β 结合（IBB）结构域、8 个犰狳重复序列和 C 端酸性区域，所有这些都是输入蛋白 α 的特征。在已知的人类输入蛋白-α 中，KPNA3 与 KPNA4（602970）具有最高的序列同一性。 Northern 印迹分析在所有测试组织中均检测到 4.6 kb KPNA3 转录物。然而，不同组织中的表达水平差异很大，睾丸和结肠中的表达量最高，肝、肾和外周血白细胞中的表达量最低。

▼ 基因功能

使用基于透化 HeLa 细胞的体外导入测定来研究所有普遍表达的导入蛋白（包括 KPNA3）的导入底物特异性，Kohler 等人（1999）发现除了标准测试底物外，所有测试的导入蛋白都能够转运 HNRNPK（600712）和 PCAF（602303），但只有 KPNA4（601892）对 GDP/GTP 交换因子 RCC1 的导入表现出强烈的偏好（179710），仅位于细胞核内。当 HNRNPK、PCAF 和 RCC1 与竞争底物核蓝蛋白（164040）一起提供时，他们发现底物结合在某些输入蛋白中减弱或消除，而在其他输入蛋白中保留。

哺乳动物精子发生的特点是独特的染色质重塑过程，其中组蛋白被过渡蛋白 1（TNP1; 190231）、TNP2（190232）和 TNP4 取代，并进一步被鱼精蛋白取代（参见 182880）。普拉迪帕等人（2008）表明输入蛋白 α-4 在大鼠睾丸的四倍体和单倍体生殖细胞中上调，并且是 Tnp2 核输入所必需的。相反，Tnp1 的输入是通过被动扩散发生的。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Takeda 等人（1997）将 KPNA3 基因定位到染色体 13q14.3。

▼ 分子遗传学

Schob 等人在来自 5 个不相关家庭的 8 名患有婴儿期常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的患者中 88（SPG88; 620106）（2021）鉴定了 KPNA3 基因中的杂合错义突变（参见，例如 601892.0001-601892.0004）。在外显子组测序鉴定出突变后，通过使用 GeneMatcher 程序的国际合作努力确定了这些患者。 4 名患者的突变是从头发生的；其他人是从受影响的父母那里继承的。没有对患者细胞进行研究。转染突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，一些突变导致蛋白质表达降低和/或细胞质定位异常。免疫沉淀研究表明，与野生型相比，所有变体与相互作用蛋白 RCC1（179710）、DDX21（606357）、NCBP1（600469）和 NCBP2（605133）的结合均表现出不同程度的降低。肖布等人（2021）表明这些突变可能会降低 KPNA3 货物的核转移效率，中断核质穿梭，导致货物结合减少，并可能破坏 RNA 代谢。

在 2 名不相关的 SPG88 患者中，Estiar 等人（2022）鉴定了 KPNA3 基因中的从头杂合错义突变（L328P, 601892.0004 和 L407R, 601892.0005）。这些突变是通过全外显子组测序在 400 名患有类似疾病的患者中发现的。没有进行变体的功能研究。

德温特等人（2022）在一对患有 SPG88 的比利时父女中发现了 KPNA3 基因（T315I; 601892.0002）的杂合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的；未进行功能研究。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 痉挛性截瘫 88，常染色体显性
KPNA3、LEU334ARG

Schob 等人在患有婴儿期常染色体显性痉挛性截瘫的父女（家庭 I）88（SPG88；620106）中（2021）鉴定了 KPNA3 基因中的杂合 c.1001T-G 颠换（c.1001T-G，NM_002267），导致 ARM7 结构域中高度保守的残基处由 leu334 替换为 arg（L334R）。这种突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，是在父亲身上从头发生的。该突变不存在于外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中。培养的 HEK293 细胞的体外研究表明，突变蛋白以正常水平表达，但显示细胞质而不是核定位增加。与野生型相比，L334R 变体导致 KPNA3 与相互作用蛋白 RCC1（179710）、DDX21（606357）、NCBP1（600469）和 NCBP2（605133）的结合减少。

.0002 痉挛性截瘫 88，常染色体显性
KPNA3、THR315ILE

Schob 等人发现，来自一个中国大家庭（家庭 II）的父女患有婴儿期常染色体显性遗传性痉挛性截瘫 88（SPG88；620106）（2021）鉴定了 KPNA3 基因中的杂合 c.944C-T 转换（c.944C-T，NM_002267），导致 ARM6 结构域中适度保守的残基处发生 thr315 至 ile（T315I）取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，在外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。培养的 HEK293 细胞的体外研究表明，突变蛋白以正常水平表达并定位于细胞核，与野生型相似。然而，与野生型相比，T315I 变体导致 KPNA3 与相互作用蛋白 RCC1（179710）和 DDX21（606357）的结合减少。

德温特等人（2022）在一对患有 SPG88 的比利时父女中发现了 KPNA3 基因中的杂合 T315I 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的；未进行功能研究。父亲的病情进展缓慢，而女儿的病情进展较快，并在 5 岁时开始坐轮椅。

.0003 痉挛性截瘫 88，常染色体显性
KPNA3、LEU350PRO

Schob 等人在患有婴儿期常染色体显性痉挛性截瘫 88（SPG88; 620106）的母女（家庭 III）中（2021）在 KPNA3 基因中发现了一个杂合的 c.1049T-C 转换（c.1049T-C，NM_002267），导致 ARM7 结构域中的 leu350 到 pro（L350P）取代。这种突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，是在母亲身上从头发生的。该突变不存在于外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中。对培养的 HEK293 细胞的体外研究表明，与对照相比，突变蛋白的水平降低，尽管它正常定位于细胞核。与野生型相比，L350P 变体导致 KPNA3 与相互作用蛋白 RCC1（179710）、DDX21（606357）、NCBP1（600469）和 NCBP2（605133）的结合减少。

.0004 痉挛性截瘫 88，常染色体显性
KPNA3、LEU328PRO

Schob 等人对一名 3 岁亚洲女孩（第 7 号患者，家庭 IV）患有婴儿期常染色体显性痉挛性截瘫 88（SPG88；620106）进行了研究（2021）在 KPNA3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.983T-C 转变（c.983T-C，NM_002267），导致 ARM7 结构域中高度保守的残基处由 leu328 到 pro（L328P）取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，在外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。培养的 HEK293 细胞的体外研究表明，与对照相比，突变蛋白水平降低，细胞质定位增加。与野生型相比，L328P 变体导致 KPNA3 与相互作用蛋白 RCC1（179710）、DDX21（606357）、NCBP1（600469）和 NCBP2（605133）的结合显着降低。

埃斯蒂亚尔等人（2022）在一名患有 SPG88 的 17 岁女孩（患者 1）中发现了 KPNA3 基因的从头杂合 L328P 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。除 SPG88 外，患者还存在言语延迟、肌肉萎缩、感觉缺陷、传入性共济失调、运动轴突神经病变和脑成像异常。

.0005 痉挛性截瘫 88，常染色体显性
KPNA3、LEU407ARG

在一名患有婴儿期发病的常染色体显性痉挛性截瘫 88（SPG88; 620106）的 3 岁女孩（患者 2）中，Estiar 等人（2022）鉴定了 KPNA3 基因中的从头杂合 leu407-to-arg（L407R）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有对该变体进行功能研究。除了SPG88之外，她还患有多动症。