溶质载体家族25（线粒体载体、鸟氨酸转运蛋白），成员15； SLC25A15

鸟氨酸转运蛋白，线粒体，1；ORNT1

HGNC 批准的基因符号：SLC25A15

细胞遗传学位置：13q14.11 基因组坐标（GRCh38）：13:40,789,611-40,812,460（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC25A15 基因编码线粒体鸟氨酸转运蛋白，其将鸟氨酸穿过线粒体内膜从细胞质转运至线粒体基质。这是尿素循环中至关重要的一步，用于消除氮分解中有毒的铵离子（Camacho 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

真菌粗糙脉孢菌 Arg13 和酿酒酵母 Arg11 基因编码线粒体载体家族蛋白，可跨线粒体内膜转移鸟氨酸。卡马乔等人（1999）使用这些序列来鉴定与直系同源人类转运蛋白相对应的人类表达序列标签（EST）。他们将 SLC25A15 基因命名为 ORNT1，编码一种 301 个残基的蛋白质，与小鼠 Ornt1 具有 95% 的同一性，与脉孢菌 Arg13 具有 28% 的同一性。该蛋白质具有 3 个约 100 个氨基酸的重复序列，每个重复序列具有 2 个由亲水片段分隔的预测跨膜 α 螺旋。 Northern 印迹分析在肝脏和胰腺中检测到 4.2 kb mRNA 转录物，在所有其他组织中几乎没有表达。在小鼠中，表达的蛋白质定位于肝线粒体，并随着饮食蛋白质的变化而变化。

▼ 测绘

卡马乔等人（1999）将 ORNT1 基因定位到染色体 13q13-q14.1。

▼ 分子遗传学

在 11 名患有高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿综合征（HHH 综合征；238970）的患者中，Camacho 等人（1999）鉴定出 ORNT1 基因中的 2 个突变（参见，例如 phe188del；603861.0001 和 E180K；603861.0002），以及更大的缺失。 phe188del 占法裔加拿大患者中 20 个可能的 ORNT1 突变等位基因中的 19 个，这与该人群中的创始人效应一致。鼠或人 ORNT1 的表达可恢复患者来源的成纤维细胞中的正常鸟氨酸代谢。

辻野等人（2000）报道了日本 HHH 综合征患者 SLC25A15 基因的 3 个新突变。

宫本等人（2001）报道了 2 名不相关的日本患者，他们都是 SLC25A15 基因无义突变纯合子（R179X; 603861.0003）。

Salvi 等人在 8 名意大利 HHH 综合征患者中进行了研究（2001）在 SLC25A15 基因中鉴定出 9 个不同的突变，其中 7 个是新的（参见，例如 603861.0004）。

德布雷等人（2008）指出，迄今为止，来自 31 个不相关的 HHH 综合征家族的 49 名患者中已描述了 SLC25A15 基因的 22 种不同突变。

Tessa 等人在来自 13 个无关家庭的 16 名患有 HHH 综合征的患者中（2009）鉴定了SLC25A15基因中的13种不同突变，包括11种新突变（参见例如603861.0003；603861.0006-603861.0008）。体外功能表达测定显示突变蛋白的转运活性降低了对照值的 4% 至 19%。没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 HHH 综合征
SLC25A15、3-BP DEL、PHE188

在 10 名法裔加拿大人中，有 9 名患有高鸟氨酸血症 - 高氨血症 - 高瓜氨酸尿综合征（HHH 综合征；238970），Camacho 等人（1999）在 SLC25A15 基因中鉴定出纯合 3 bp 框内缺失，导致 phe188 从 4 个连续 TTC 苯丙氨酸密码子（bp 553-564）序列中缺失。在预测的第四跨膜域中。缺失导致了不稳定的蛋白质。第十名患者是该缺失的复合杂合子，并且具有第二个未确定的等位基因，其转录本无法检测到。体外功能表达研究表明，F188del 突变导致转运蛋白功能丧失。 F188del 突变转运蛋白不靶向线粒体，并且在胞质溶胶中未检测到，这表明这种 1 密码子缺失损害了转运蛋白的稳定性和/或靶向性。

.0002 HHH 综合征
SLC25A15、GLU180LYS

在一名患有 HHH 的非法裔加拿大患者（238970）中，Camacho 等人（1999）鉴定了 SLC25A15 基因中 538G-A 转变的明显纯合性，导致预测的第四跨膜结构域中由 glu180 到 lys（E180K）取代。该患者的爱尔兰裔美国人父亲是E180K杂合子，但他的日本母亲不是。这些观察结果，加上两位父母的不同起源，表明该患者代表了 E180K 的遗传复合物和未能扩增的第二个突变 ORNT1 等位基因。进一步的研究表明，该患者的第二个等位基因携带涉及从母亲遗传的 ORNT1 的微缺失。突变的 E180K 转运蛋白靶向线粒体，但没有活性，表明这种取代会损害活性，但不会影响靶向或稳定性。

.0003 HHH 综合征
SLC25A15、ARG179TER

Miyamoto 等人在 2 名不相关的日本 HHH 综合征患者（238970）中（2001）在 SLC25A15 基因中发现了一个纯合突变，导致 arg179 到 ter（R179X）的取代。 Nakajima 等人报告了其中一名患者（1988）。

泰莎等人（2009）分别在来自塞内加尔和摩洛哥的 2 个患有 HHH 综合征的不相关家庭的受影响成员中鉴定出了 R179X 突变的纯合性。两名来自塞内加尔的儿童均出现新生儿嗜睡和昏迷症状。一名患者有锥体征和轻度智力低下，而另一名则有更严重的表型，包括癫痫发作、锥体征、智力低下和凝血障碍。在摩洛哥家庭中，一名儿童在婴儿期出现嗜睡和昏迷，随后出现肝脏受累和凝血功能障碍，但另一名儿童为 R179X 突变纯合子，到 4 岁时没有任何症状。

.0004 HHH 综合症
SLC25A15、GLY27ARG

Salvi 等人在一名自婴儿期起就患有 HHH 综合征（238970）的 17 岁女孩中（2001）在 SLC25A15 基因中发现了一个纯合突变，导致 gly27 到 arg（G27R）的取代。该女孩并不弱智，也没有痉挛性截瘫，但神经系统检查确实出现锥体征。

.0005 HHH 综合征
SLC25A15、ARG275GLN

Salvi 等人在一名 17 岁女孩中，从 3 岁起就患有 HHH 综合征（238970）（2001）在 SLC25A15 基因中发现了一个纯合突变，导致 arg275 到 gln（R275Q）的取代。

.0006 HHH 综合征
SLC25A15、MET37ARG

Tessa 等人在一名自婴儿期就患有 HHH 综合征（238970）的 6 岁比利时男孩中（2009）在 SLC25A15 基因的外显子 3 中发现了纯合 110T-G 颠换，导致跨膜 α 螺旋中的 met37 到 arg（M37R）取代。预计该取代会干扰盐桥形成或蛋白质结构。体外功能表达研究表明突变蛋白不具有转运活性。孩子有肝功能障碍、凝血障碍和轻度智力障碍，但没有其他神经系统症状。

.0007 HHH 综合征
SLC25A15、LEU71GLN

Tessa 等人在一名患有 HHH 综合征的意大利婴儿（238970）中进行了研究（2009）在 SLC25A15 基因的外显子 3 中发现了纯合 212T-A 颠换，导致跨膜 α 螺旋中 leu71 到 gln（L71Q）的取代。预计受影响的残留物将朝向膜脂，这可能会干扰螺旋包装。体外功能表达研究表明，突变蛋白的残余转运活性低于20%。患者在婴儿期就出现嗜睡和昏迷，并在 2 个月大时死亡。

.0008 HHH 综合征
SLC25A15、THR272ILE

Tessa 等人在一名 2 岁的台湾儿童中，自婴儿期起就患有 HHH 综合症（238970）（2009）鉴定了 SLC25A15 基因外显子 7 中的纯合 815C-T 转换，导致跨膜 α 螺旋中的 thr272 至 ile（T272I）取代。由于空间位阻，预计该取代会干扰关键键的形成。体外功能表达研究表明，突变蛋白的残余转运活性低于20%。患者在婴儿期出现嗜睡、昏迷、肝功能障碍和凝血功能障碍。

.0009 HHH 综合征
SLC25A15、THR32ARG

Camacho 等人在患有 HHH 综合征的 2 个墨西哥血统相关家庭的 5 名受影响成员（238970）中（2006）在 SLC25A15 基因的外显子 3 中发现了纯合的 C 到 G 颠换，导致面向线粒体基质的第一个亲水环中的保守残基发生 thr32 到 arg（T32R）的取代。在 116 名对照个体中未发现该突变。过表达研究表明，突变蛋白正常靶向线粒体并保留了一些残留活性。然而，原代未转染的患者成纤维细胞的基础鸟氨酸转运显示出功能丧失；这些观察很重要，因为它们显示了 HHH 综合征患者的临床和细胞表型之间的不一致。这些患者表现出表型变异，其中 1 名患者尤其出现神经系统受累，包括学业成绩差、智商低（55）、构音障碍、反射亢进和 MRI 上的皮质萎缩。该患者死于高氨性脑病并发症。其他患者有轻度学习障碍，但没有神经功能缺陷。两名患有最轻微缺陷的患者被发现是 ORNT2 基因（SLC25A2; 608157）功能获得性 val181-to-gly（V181G）多态性的携带者，而患有更严重表型的患者的家庭成员具有野生型 val181 ORNT2 变体。这两个家族的线粒体单倍型也不同。卡马乔等人（2006）表明HHH患者的基因型不能预测疾病的临床病程，其他修饰因素，例如基因冗余或线粒体背景可能进一步影响表型。