半胱天冬酶 14，细胞凋亡相关半胱氨酸蛋白酶； CASP14

HGNC 批准的基因符号：CASP14

细胞遗传学位置：19p13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:15,049,480-15,058,293（来自 NCBI）

▼ 说明

CASP14 属于进化上保守的 半胱天冬酶 家族。半胱天冬酶是半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶，其中许多在细胞凋亡中发挥核心作用（Van de Craen 等，1998）。有关 半胱天冬酶 的更多背景信息，请参阅 CASP1（147678）。

▼ 克隆与表达

Van de Craen 等人使用数据库搜索半胱天冬酶序列（1998） 在人类基因组序列数据中鉴定了 CASP14，并克隆了人和小鼠 CASP14 cDNA。 Van de Craen 等人通过 Northern blot 和 RT-PCR 分析（1998） 检测到小鼠皮肤和发育中的小鼠胚胎（胚胎第 7、15、16 和 17 天）中的 Casp14 表达。表达通常在小鼠胚胎成熟期间增加，但在胚胎第 11 至 12 天左右暂时下降至不可检测的水平。作者认为 Casp14 可能在个体发生和皮肤生理学中发挥作用。

埃克哈特等人（2000） 克隆了全长 CASP14 cDNA，编码 242 个氨基酸的蛋白质，具有潜在的 AP1（165160） 和 KLF4（602253） 相互作用位点。他们鉴定了 2 个 CASP14 转录本，分别命名为 CASP14a 和 CASP14b，由于开放解读码组的移动，它们在 C 末端有所不同。使用内含子 5 内的替代剪接受体位点会导致 CASP14b 中插入 74 个核苷酸。 CASP14b 与 半胱天冬酶 共有序列缺乏同源性，并且在小鼠中没有对应序列。原位杂交分析检测到CASP14在表皮、毛囊和皮脂腺细胞中表达，其中在角质形成区和毛囊内根鞘以及皮脂腺外周细胞中表达量最高。

帕克等人（2006）指出CASP14在多种上皮组织中表达，包括表皮、口腔粘膜、视网膜色素上皮和脉络丛。

使用免疫组织化学分析，Denecker 等人（2007）证实小鼠Casp14仅在角化上皮中表达，例如表皮和哈萨尔小体，以及前胃，其与表皮一样角化。

Gkegkes 等人通过对胎儿和新生儿皮肤进行免疫组织化学分析（2013） 发现，在怀孕的前三个月，CASP14 在所有皮肤层（包括周皮和基底层）中都显示出核表达。 CASP14 表达在妊娠中期转移到细胞质，主要在分化程度更高的表皮层中表达。 CASP14 表达在妊娠晚期持续存在于角质层中，直至出生后。 CASP14 还定位于内根鞘的更多分化层。

▼ 基因结构

埃克哈特等人（2000）确定CASP14基因包含7个外显子。

▼ 测绘

范德克雷恩等人（1998） 在分配给染色体 19p13.1 的粘粒克隆中鉴定了 CASP14 序列（GenBank AF097874）。

▼ 基因功能

Eckhart 等人使用 Northern blot 和半定量 RT-PCR 分析（2000） 表明 CASP14 在人表皮角质形成细胞汇合培养物的维持过程中转录上调。在高细胞外钙浓度存在的情况下，转录上调受到抑制。

帕克等人（2006） 从大肠杆菌中纯化重组的、具有组成型活性的人 CASP14。使用合成底物，他们表明活性 CASP14 对 P1 位上的天冬氨酸（D） 有相对严格的要求，但它也对 P1 位上的谷氨酸（E） 显示出一定的活性。围绕切割位点的共识是 W/YxxD，WEHD 肽底物的切割效果最高。该酶还显示出对高盐缓冲液的需求。 COS-7 细胞中活性 CASP14 的表达对细胞粘附、细胞形状、核完整性或凋亡没有影响。

▼ 分子遗传学

在一个阿尔及利亚近亲家庭中，有 2 名姐妹患有轻度先天性鱼鳞病（ARCI12; 617320），Kirchmeier 等人（2017） 鉴定了 CASP14 基因（605848.0001） 中 2 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病完全分离。对另外 11 名阿尔及利亚鱼鳞病患者的 CASP14 进行 Sanger 测序，这些患者在 CASP14 周围具有纯合单倍型，结果显示另外 1 名患者的相同 2 bp 缺失存在纯合性。

▼ 动物模型

德内克等人（2007） 发现 Casp14 -/- 小鼠以预期的孟德尔比率出生，具有生育能力且健康，并且表现出与野生型小鼠没有区别的长期存活率。然而，Casp14 -/- 小鼠的皮肤发亮且呈苔藓状。 Casp14 -/- 表皮含有显着更多的肺泡透明角质蛋白 F 颗粒、聚丝蛋白原（135940） 储存，并显示聚丝蛋白原加工发生改变。 Casp14 -/- 表皮的特征是皮肤水合水平降低和失水增加，这可以通过丝聚蛋白加工异常来解释。 Casp14 -/- 小鼠的皮肤对紫外线 B（UVB） 照射后环丁烷嘧啶二聚体的形成高度敏感，导致 UVB 诱导的细胞凋亡增加。剥离角质层的野生型小鼠至少与未剥离的 Casp14 -/- 小鼠对 UVB 照射一样敏感，表明 Casp14 控制角质层的 UBV 清除能力。

霍斯特等人（2013） 指出，CASP14 表达在银屑病患者角化不全斑块中显着下调。他们发现 Casp14 -/- 小鼠皮肤经常在颗粒层和角质层之间的过渡区显示出不完全的角质化细胞，表明角质化延迟。经过重复丙酮处理后，Casp14 -/- 皮肤显示出比野生型皮肤更高的大角化不全斑块发生率。 Casp14 -/- 小鼠也比野生型小鼠更容易出现咪喹莫特治疗引起的银屑病样皮炎。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 12
CASP14，2-BP DEL，462CA

Kirchmeier 等人对来自 2 个阿尔及利亚家庭的 3 名患有轻度全身性先天性鱼鳞病（ARCI12; 617320） 的患者进行了研究（2017） 鉴定了 CASP14 基因外显子 5 中 2 bp 缺失（c.462_463delCA, ENST00000427043） 的纯合性，导致移码，预计会导致 p11 亚基内出现过早终止密码子（Asp154GlufsTer27）。该突变以杂合性形式存在于两个家庭中未受影响的父母以及其中一个家庭中未受影响的同胞中。由于两个家族来自同一地理区域并具有共同的单倍型，因此认为很可能有共同的起源。