肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 6； LGMDR6
肌营养不良，肢带，2F 型； LGMD2F
有证据表明常染色体隐性肢带型肌营养不良症 6（LGMDR6） 是由染色体 5q33 上的肌聚糖 δ 基因（SGCD；601411） 的纯合或复合杂合突变引起。
有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症遗传异质性的讨论，请参阅 LGMDR1（253600）。
▼ 命名法
在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018） 审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（指趾）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2F 更名为 LGMDR6。
▼ 临床特征
尼格罗等人（1996）报道了 4 个巴西家庭的 8 名受影响成员患有 2F 型肢带型肌营养不良症。对 3 名无关患者进行的肌肉活检显示，肌肉高度退化，呈肌病模式。对骨骼肌的免疫荧光研究表明，δ-肌聚糖以及肌聚糖复合物的其他 3 种成分缺乏染色：α（SGCA; 600119）、β（SGCB; 600900） 和 γ（SGCG; 608896）。肌营养不良蛋白（DMD；300377）存在，但数量减少。这些发现表明，原发性 δ-肌聚糖缺乏会导致整个复合物的破坏。
杜根等人（1997） 报道了 2 名患有 LGMD2F 的美国女性患者。第一个女孩已被收养，没有关于她亲生父母的信息。 9岁时的神经系统检查发现面部无力，上肢和下肢近端肌肉轻度萎缩，翼状肩胛，近端肌肉力量轻微下降。该患者 14 岁时依赖轮椅。肌纤维免疫染色显示肌聚糖复合物缺失。第二个女孩在 22 个月大时经常跌倒、踮起脚尖、小腿粗大，并且爬楼梯困难。 5岁时，她走路时拖着拖沓的步态。肌纤维的免疫染色显示肌聚糖复合物丢失。
阿隆索-佩雷斯等人（2022） 介绍了通过国际合作确定的 23 名确诊为 LGMDR6 的患者的临床、遗传、人口统计和自然史数据。在这些患者中，87%有近亲父母。最常见的症状是上肢和下肢近端肌肉无力。在病程早期，56.5% 的患者观察到远端肌肉无力。 5 例（21.7%） 患有心脏受累，4 例（17.4%） 需要无创通气。大多数人（60%） 从十几岁起（中位年龄 12.0 岁）就开始坐轮椅。与有残留蛋白表达的患者相比，无蛋白表达的患者出现症状的时间更早，丧失行走能力的年龄也更早。
▼ 测绘
帕索斯-布埃诺等人（1996） 通过对 2 个巴西亲属的连锁分析，将常染色体隐性形式的肢带型肌营养不良症对应到染色体 5q33-q34。标记 D5S470 在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 5.81。帕索斯-布埃诺等人（1996） 表明该基因可能位于侧翼为标记 D5S470 和 D5S820 的 9-cM 区域，因为观察到重组体并且因为在该区域观察到纯合性。作者排除了 LGMD2F 和 LGMD1A（MFM3; 609200） 由同一基因突变引起的可能性，因为最接近 LGMD1A 的标记位于 LGMD2F 关键区域之外。这两个家族中受影响的成员具有严重的临床表型，肌肉活检显示不存在α-肌聚糖。
▼ 分子遗传学
Nigro 等人对来自巴西北部 4 个常染色体隐性肢带型肌营养不良症家族的 8 名受影响成员进行了研究（1996） 在 SGCD 基因（601411.0001） 中发现了纯合 1-bp 缺失。
Duggan 等人在巴西肌营养不良症患者中发现 SGCD 突变后进行了后续研究（1997） 研究了杜兴样肌营养不良症和肢带型肌营养不良症患者，这些患者的抗肌营养不良蛋白、SGCA、SGCB 和 SGCG 基因突变呈阴性。他们鉴定出 2 名美国女性患者患有 SGCD 基因无义突变（601411.0002 和 601411.0003）。微卫星图谱显示，第一个患者可能存在近亲血缘关系，覆盖 5 号染色体 38-cM 区域的 13 个微卫星位点纯合。第二个患者是杂合子。两名女孩均表现出与杜氏肌营养不良症一致的临床症状。作者通过免疫染色报告，SGCA 缺陷患者中 LGMD2F 的频率约为 4%（54 例中的 2 例）。杜根等人（1997） 得出结论，δ-肌聚糖缺乏症发生在多个种族群体中。此外，大多数或所有患者都表现出整个肌聚糖复合物的缺陷，这进一步支持了这些蛋白质作为四聚体单元发挥作用的假设。
莫雷拉等人（1998） 研究了 25 个不相关的 Duchenne 样肌营养不良症家族，包括最初由 Nigro 等人研究的家族（1996）。他们鉴定了先前报道的 SGCD 基因中的移码突变（601411.0001） 和一种新的错义突变（601411.0004）。这两种突变引起同样严重的表型，并且在不同的单倍型上发现。莫雷拉等人（1998）估计 LGMD2F 在 Duchenne 样肌营养不良症家族中的频率至少为 13%。
特拉贝尔西等人（2008） 在一名常染色体隐性遗传性 LGMD 患者中发现了 SGCD 基因（601411.0006） 的杂合突变。他还被发现携带 SGCB 基因外显子 1 的杂合部分重复，该基因负责 LGMD2E（LGMDR4; 604286），尽管该变异对 SGCB 产生的影响尚不清楚。然而，特拉贝尔西等人（2008） 表明该患者具有“双重杂合性”，或双基因遗传。患者3岁时出现肌肉无力，13岁时并发心肌病。
在一个由 23 名确诊为 LGMDR6 的患者组成的国际队列中，Alonso-Perez 等人（2022） 在 SGCD 基因中鉴定出 13 种不同的致病变异，其中 6 种以前从未被描述过。所有患者都是单一变异的纯合子。致病变异包括 4 个移码、3 个无义、3 个缺失、2 个剪接和 1 个错义突变。大多数（65.2%）致病变异影响蛋白质的胞外结构域。
▼ 基因型/表型相关性
与 SCGD 蛋白表达的相关性
在一项通过国际调查收集的 23 名 LGMDR6 患者的研究中，Alonso-Perez 等人（2022） 根据肌肉活检或 SCGD 基因突变类型的免疫化学或免疫荧光研究，将病例分类为具有残留蛋白表达或无蛋白表达（601411）。与没有蛋白表达的患者相比，有残余蛋白表达的患者发病较晚，临床病程较轻（例如，他们保持行走的时间较长）。两组之间心脏受累的发生率或呼吸支持的需求没有显着差异。
常染色体隐性 LGMD 之间的表型相关性
帕索斯-布埃诺等人（1999） 研究了来自 40 个巴西家庭的 140 名患有 7 种常染色体隐性 LGMD 之一的患者。所有 LGMD2E（604286） 和 LGMD2F 患者均具有严重表型；在所有其他类型的 LGMD 中都观察到了相当大的家庭间和家庭内差异。在肌聚糖病中，LGMD2D（LGMDR3; 608099） 患者的血清 CK 水平最高。 40 例 LGMD2A（LGMDR1; 253600） 患者和 52 例 LGMD2B（LGMDR2; 253601） 患者之间的比较表明，LGMD2A 患者病程更严重，小腿肥大频率更高（86% vs 13%），而 LGMD2B 患者更容易出现小腿肥大。无法用脚趾走路（70% vs 18%）。
▼ 动物模型
BIO14.6 仓鼠是肌聚糖缺陷型 LGMD 模型，其中 δ-肌聚糖基因缺失。霍尔特等人（1998） 使用重组 SGCD 腺病毒在 BIO14.6 仓鼠中研究了肌聚糖基因转移用于 LGMD 的可行性。他们证明了δ-肌聚糖的广泛长期表达和整个肌聚糖复合物的拯救，以及恢复了α-肌聚糖与肌膜的稳定关联。重要的是，表达δ-肌聚糖的肌纤维缺乏肌营养不良症的形态标志物，并表现出质膜完整性的恢复。霍尔特等人（1998） 得出结论，肌聚糖复合物对于维持肌膜完整性是必需的，并且单个肌聚糖成分的初级突变可以在体内得到纠正。
