3-甲基戊二酸尿，IX 型； MGCA9

有证据表明 IX 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA9）是由染色体 19q13 上 TIMM50 基因（607381）的纯合突变引起。

▼ 说明

IX 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA9）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是早发性癫痫发作、精神运动发育严重迟缓和智力障碍。患者存在肌张力低下或痉挛，实验室检查显示血清乳酸和 3-甲基戊二酸尿增加，提示存在线粒体缺陷（Shahrour 等人的总结，2017）。

有关 3-甲基戊烯酸尿症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MGCA I 型（250950）。

▼ 临床特征

沙鲁尔等人（2017）报道了来自 2 个无关的近亲家庭的 4 名癫痫性脑病患者。患者在正常新生儿期后的头几个月内出现癫痫发作。在一个家庭中，癫痫发作与脑电图（EEG）上的高度节律失常相关，而在另一个家庭中，脑电图显示出轻度异常或背景活动降低。癫痫发作显示出对药物的良好反应。患者患有肌张力低下、精神运动发育迟缓、行走迟缓、严重智力障碍、言语能力差或缺失。脑成像显示双侧脑室进行性扩大，与脑萎缩一致。实验室检查显示血清乳酸和 3-甲基戊二酸尿症轻度升高。第一个家庭的两个兄弟姐妹在童年时期表现出发育迟缓和视神经萎缩。在第一个家庭中，一名 9 岁的女孩没有受过如厕训练，严重智障、好斗、焦躁不安且无法交流。脑成像显示一些白质异常。在第二个家庭中，一名 15 岁的孩子可以走路和爬楼梯，但无法自己进食，只能说 10 个字，并且过度活跃且具有攻击性。他 10 岁的妹妹没有受过如厕训练，无法交流，因肌肉无力、痉挛、肌张力增加和阵挛而表现出发育迟缓，并且表现出攻击性。该患者的脑成像显示全身萎缩和白质信号异常。第一个家庭中 1 名患者的肌肉活检显示线粒体呼吸酶活性正常，而第二个家庭中 1 名患者的肌肉活检显示复合物 V 活性降低（对照组的 54%）。沙鲁尔等人（2017）指出 3MGA 是线粒体功能障碍的重要生物标志物。

米尔等人（2020）报道了一名 20 个月大的女孩在 2 个月大时出现癫痫性痉挛。 4 个月大时，她的所有生长参数均低于第 5 个百分位。她患有全身性发育迟缓、全身肌张力低下、下肢反射缺失，以及手臂和面部的舞蹈手足徐动。畸形特征包括长睫毛、额叶隆起、高拱腭、斜视、乳头间距宽和脖子短。脑电图显示节律失常模式。她接受了氨己烯酸治疗，癫痫痉挛停止，脑电图正常化。开始服用氨己烯酸 4 周后进行的脑 MRI 显示，苍白球、中脑和背侧脑桥出现双侧 T2 高信号，这被认为是氨己烯酸相关的短暂性变化。氨己烯酸在 16 个月大时停药，至今未出现癫痫发作。她获得了发展里程碑，包括咕咕叫、跟随和注视、翻身以及在支撑下坐着。 20 个月大时重复脑部 MRI 显示先前 T2 异常已得到解决。

雷耶斯等人（2018）报告了一个孩子自出生以来肌张力低下、吮吸不良和发育迟缓。 2 个月大时，他出现婴儿痉挛症、节律失常和精神运动退化。 6 个月大时，她被发现血浆和脑脊液中的乳酸升高，血浆丙氨酸升高，尿液中的乳酸和克雷布斯循环中间体升高。不存在 3-甲基戊烯酸尿症。肌肉活检显示呼吸链复合物 II 功能降低。视网膜电图和视觉诱发电位异常。脑部 MRI 显示中度脑萎缩，丘脑、大脑脚和脑桥中脑被盖对称病变。磁共振波谱显示大脑皮层存在乳酸峰。她在 17 个月大时因肺炎而呼吸骤停，并在 32 个月大时因心肺骤停而死亡。

托尔特等人（2019）报告了一名患者在 2.5 个月大时出现眼球运动异常。 3.5 个月大时，他被诊断出患有 West 综合症，并出现发育退化。脑部 MRI 显示苍白球和脑干双侧对称病变。视觉诱发电位和视网膜电图研究异常，他出现视神经萎缩。他还患上了扩张型心肌病。童年时期，他患有痉挛性四肢瘫痪、肌张力障碍和严重的视力障碍。他还出现过与中性粒细胞减少症相关的腹泻。 17 岁时，他出现发育迟缓、严重脑病和肌张力障碍。实验室研究显示血液和脑脊液乳酸升高，尿液中 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸升高。

▼ 遗传

Shahrour 等人报告的 MGCA9 在家庭中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Shahrour 等人在来自 2 个无关近亲家庭的 4 名 MGCA9 患者中（2017）鉴定了 TIMM50 基因中的纯合错义突变（T252M，607381.0001 和 R217W，607381.0002）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。 TIMM50 的人类同源物未能挽救酵母中 Tim50 缺失的生长缺陷，而 R217W（R159W）的同源取代在酵母中的表达导致正常生长，并且不会损害 Tim50 的输入功能。这些发现表明这种取代在酵母中是可以耐受的，但在人类中却不能。尽管沙鲁尔等人（2017）无法证明基于酵母的系统中的突变的致病性，他们得出结论认为它们是致病的。

一名 20 个月大的女孩，由近亲沙特父母所生，患有 MGCA9、Mir 等人（2020）鉴定了先前鉴定的 TIMM50 基因中 T252M 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的。

Reyes 等人在患有 MGCA9 的儿童中（2018）鉴定了 TIMM50 基因中的复合杂合突变（S112X，607381.0003 和 G190A，607381.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。患者成纤维细胞中 TIMM50 蛋白表达以及线粒体 TIM23 转运复合物其他成员的蛋白表达均降低。在患者成纤维细胞中，通过 TIM23 复合物将 TFAM（600438）输入线粒体的能力严重受损。

在一名患有 MGCA9 的 17 岁男孩中，Tort 等人（2019）鉴定了 TIMM50 基因中的复合杂合突变（R114Q, 607381.0005; G269S, 607381.0006）。对患者成纤维细胞的测试表明，TIMM50 mRNA 水平正常，蛋白质水平降低，表明突变可能影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞的显微镜检查显示线粒体嵴结构异常。患者成纤维细胞的 BN-PAGE 分析显示线粒体呼吸链复合物 I、II、IV 和 V 减少，呼吸超复合物水平降低，呼吸测定法显示最大呼吸能力下降。研究表明 TIMM50 在 OXPHOS 复合物和超复合物的嵴维护和组装中发挥作用。