MKS 过渡区复合体亚基 1； MKS1

MKS1 基因
BBS13 基因； BBS13
FLJ20345

HGNC 批准的基因符号：MKS1

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:58,205,441-58,219,255（来自 NCBI）

▼ 说明

MKS1 属于包含 B9 结构域的蛋白小家族，该家族还包括 B9D1（614144）和 B9D2（611951），并且所有 3 个包含 B9 结构域的蛋白都与哺乳动物细胞中的基体和初级纤毛相关（Bialas 等人的总结，2017）。，2009）。

▼ 克隆与表达

基塔拉等人（2006）在染色体 17q23 的 100 kb 区域中鉴定出 MKS1 基因（FLJ20345），芬兰家庭中的梅克尔综合征与该区域有关。该基因含有一个开放解读码组（bp 76-1755），编码含有保守 B9 结构域的 559 个氨基酸的多肽。人类、小鼠、斑马鱼、果蝇和秀丽隐杆线虫的序列比较显示出高度保守性。人类和小鼠编码区在核苷酸水平上相似度为 86% 至 88%，在氨基酸水平上相似度为 89%。原位杂交分析显示，Mks1 在胚胎第 15.5 天的小鼠胚胎中存在相对广泛的组织表达。该表达在表现出梅克尔综合征特征性畸形的组织中尤其突出：脑、肝、肾和上肢手指。在细支气管上皮中观察到最高表达。 MKS 患者常有肺发育不良的报道，但这一特征被认为是由于羊水不足和增大的肾脏产生的机械压力造成的。

Dawe 等人通过对 18 至 20 周大的人类胎儿肾脏进行免疫组织化学分析（2007）发现 meckelin（MKS3 或 TMEM67；609884）和 MKS1 在近端肾小管上皮细胞中中度至高表达，但在肾小球中不表达。在肝脏中，这些蛋白质在较大胆管的胆管上皮中表达，但在肝细胞中不表达。在胆管上皮细胞中，MKS1 显示出中心体定位特征的清晰点状双联染色模式。在 HEK293 细胞中，MKS1 显示出广泛的细胞内定位，偶尔分布在细胞边界。蛋白质印迹分析检测到 MKS1 的表观分子质量为 70 kD。

▼ 基因功能

Dawe 等人利用 RNA 干扰（2007）发现小鼠内髓 IMCD-3 细胞中 Mks1 或 Mks3 的敲低可阻止中心粒迁移至顶膜和初级纤毛的形成。免疫共沉淀实验表明，野生型 Mks1 和 Mks3 相互作用，IMCD-3 细胞中 Mks1 或 Mks3 的敲低会减少 3 维培养物中高度分支结构和小管的形成。达维等人（2007）得出结论，MKS1 和 MKS3 在纤毛发生和肾小管发生中发挥作用。

塔马乔特等人（2009）表明，MKS1 和 MKS3（607361）患者的肾组织和细胞显示中心体和纤毛数量缺陷，包括多纤毛的呼吸样上皮和较长的纤毛。 IMCD-3 细胞中 Mks1 和 Mks3 的稳定 shRNA 敲低可诱导多纤毛和多中心体表型。 MKS1 和 MKS3 功能是纤毛结构和功能所必需的，包括通过调节中心体复制来调节长度和适当数量的作用。塔马乔特等人（2009）得出结论，MKS1 和 MKS3 是纤毛病，并定义了与纤毛相关的新的眼睛和精子表型。

威廉姆斯等人（2011）表明保守蛋白 Mks1、Mksr1（B9D1）、Mksr2（B9D2; 611951）、Tmem67、Rpgrip1l（610937）、Cc2d2a（612013）、Nphp1（607100）和 Nphp4（607215）在早期阶段发挥作用。线虫中的纤毛发生。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。

Chih 等人使用串联亲和纯化和质谱法分离小鼠 IMCD3 细胞和胚胎成纤维细胞中用 B9d1（614144）纯化的蛋白质（2012）鉴定了含有 B9d1 的睫状复合体的几个成分，包括 Tmem231（614949）、Tmem17（614950）、B9d2（611951）、Tctn1（609863）、Tctn2（613846）、Mks1、Ahi1（608894）、Cc2d2a（612013））和 Kctd10（613421）。

▼ 基因结构

基塔拉等人（2006）确定 14 kb MKS1 基因包含 18 个外显子。

▼ 测绘

基塔拉等人（2006）指出FLJ20345基因（MKS1基因）位于染色体17q23上。小鼠同源物对应到 11 号染色体的一个区域，证明与人类 17q23 具有同线性。

Gross（2015）根据 MKS1 序列（GenBank BC010061）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MKS1 基因定位到染色体 17q22。

▼ 进化

Bialas 等人使用数据库分析（2009）在绝大多数纤毛物种中发现了 B9D1、B9D2 和 MKS1 的直系同源物，但在非纤毛生物中却没有。 3 个含有 B9 结构域的蛋白质似乎在进化上很古老，并且导致 3 个蛋白质进化枝的重复发生在物种形成之前。

▼ 分子遗传学

梅克尔综合症1

梅克尔综合征（MKS）是一种严重的常染色体隐性遗传胎儿发育障碍。临床特征是枕部脑膜脑膨出、囊性肾发育不良、肝脏纤维化改变和多指畸形。通过基因组连锁扫描建立遗传异质性。在芬兰家庭中鉴定出 17q（249000）上的 MKS1 基因座。基塔拉等人（2006）发现，在鉴定出 MKS1 基因座的芬兰家庭中，70% 的患者在 17q23 上具有相同单倍型的纯合子。 MKS1 基因的序列分析显示，3 个共享 MKS1 单倍型的芬兰家庭和 1 名德国患者的内含子 15（609883.0001）存在 29 bp 缺失，有证据表明与 17q23 连锁。该缺失距离剪接受体位点仅 4 bp，预计会中断剪接分支位点。内含子缺失被检测为基因组 DNA PCR 产物的大小差异，对具有共同创始人单倍型的 26 个芬兰家庭的 DNA 样本进行分析，证实所有个体都是纯合的，而父母是杂合的。比较基因组学和蛋白质组学数据表明 MKS1 与纤毛功能有关。 Salonen（1984）报告的 67 名芬兰 MKS 患者系列回顾显示，有 3 例患有全反位（见 270100），这意味着梅克尔综合征这种罕见疾病的风险增加，并提供了与纤毛功能障碍的另一个联系。

康苏格等人（2007）在 17 个临床诊断为梅克尔综合征的家庭中，有 5 个家庭中的受影响个体发现了 MKS1 基因突变。所有5个家族均具有主要的芬兰缺失突变：2个是纯合子，3个是与另一种致病性突变（609883.0004和609883.0005）的复合杂合子。

巴代-比德尔综合症 13

雷奇等人（2008）证明 MKS1、MKS3（609884）和 CEP290（610142）的突变要么会导致 Bardet-Biedl 综合征（参见 209900），要么可能对已知 BBS 相关基因座的突变产生潜在的上位效应。 6 个同时具有 MKS1 和 BBS 突变的家庭中有 5 个出现癫痫发作，这一特征不是 Meckel 或 Bardet-Biedl 综合征的典型组成部分。斑马鱼的功能研究表明，mks1 对于原肠胚形成运动是必需的，并且它与已知的 bbs 基因存在遗传相互作用。在 1 名患者中发现了导致 BBS 表型的 MKS1 复合杂合突变（参见 609883.0006）。在 5 个家族中发现了 MKS1 单一杂合突变。其中两个家族也携带 BBS10（610148）突变，第三个家族携带 BBS1（209901）纯合突变。雷奇等人（2008）得出的结论是，他们的数据扩展了纤毛病的遗传分层，并表明 BBS 和 MKS 尽管在临床上不同，但它们是相同分子谱的等位基因形式。

在 BBS13 的中国男孩中，Xing 等人（2014）鉴定了 MKS1 基因（Y461C; 609883.0008）和 R534Q（609883.0009）中的复合杂合错义突变。这些突变是通过对 144 个已知的与遗传性视网膜疾病有关的基因进行高通量靶向外显子组测序来鉴定的。没有进行变体的功能研究。

朱伯特综合症 28

Romani 等人在 2 名无关的 Joubert 综合征 28（JBTS28; 617121）患者中（2014）鉴定了 MKS1 基因中的双等位基因突变（609883.0010-609883.0012）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者属于 260 名 JBTS 患者中的一部分，他们接受了纤毛病基因突变筛查。

▼ 动物模型

韦瑟比等人（2009）表明，小鼠 Mks1 功能丧失会导致准确的梅克尔综合征模型，该模型会导致神经管、胆管、肢体模式、骨骼发育和肾脏的结构异常。与细胞培养研究相反，体内 Mks1 的缺失不会干扰上皮基体的顶端定位，而是导致大多数（但不是全部）组织中纤毛形成缺陷。对神经管和肢体模式的分析表明，Hedgehog（Hh）通路信号传导的改变是某些 MKS 缺陷的基础，尽管两种组织都显示出对 Shh（600725）信号传导的响应域的扩展，这与其他纤毛突变体中看到的表型不同损失。颅骨、肺、胸腔和长骨的其他缺陷被认为可能是 Hh 信号传导中断的结果。韦瑟比等人（2009）得出结论，Hh 信号传导的破坏可以解释许多（但不是全部）由 Mks1 丢失引起的缺陷。

比亚拉斯等人（2009）破坏了线虫 mks1、mksr1 和 mksr2 的 B9 结构域。与小鼠细胞中发现的缺陷相反，表达单、双或三重 mks/mksr 突变体的线虫在纤毛结构、鞭毛内转移、化学感觉、渗透感觉或脂质积累方面没有表现出明显的缺陷。然而，一种含有 B9 结构域的蛋白质的破坏会导致其他蛋白质的错误定位，并且所有可能的双 mks/mksr 突变体组合都会改变胰岛素信号传导，从而延长寿命。 mks1/mksr1/mksr2 三重突变体没有表现出长寿表型。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 梅克尔综合症，1 型
MKS1，29-BP DEL

Kyttala 等人在 3 个共享创始人 MKS1 单倍型的芬兰家庭和 1 名有证据表明 Meckel 综合征与 17q23（MKS1; 249000）相关的德国患者中（2006）发现 MKS1 基因的内含子 15 中存在 29 bp 的缺失，这是导致异常的原因。该缺失距离剪接受体位点仅 4 bp，可能中断了剪接分支位点。在 26 个具有共同创始人单倍型的芬兰家庭中也发现了相同的内含子缺失；对于缺失，所有受影响的个体都是纯合子，而父母是杂合子，Kyttala 等人（2006）称为 MKS1-Fin（主要）突变。这种突变也在一个美国家庭和一个瑞典-葡萄牙-爱尔兰混血家庭中发现。

奥伯等人（2007）在 20 个临床诊断为 MKS 的无关胎儿中，有 8 个发现了 MKS1 基因内含子 15 的 29 bp 缺失。 6 个病例，由 1 个杂合突变和 5 个纯合突变组成，患有该疾病的 Campomelic 变异。德国人群中这种突变的携带频率被确定为 260 分之一。

.0002 梅克尔综合症，1 型
MKS1、5-BP INS、NT50

在德国血统的梅克尔综合征（MKS1；249000）的病例中，Kyttala 等人（2006）发现 MKS1 突变的复合杂合性位于转录本的最开始处：外显子 1 中插入 5 bp（50insCCGGG），导致移码（Pro17fsTer163）；以及内含子 1 剪接供体位点处的 T 到 C 取代（IVS1+2T-C；609883.0003）。

.0003 梅克尔综合症，1 型
MKS1、IVS1DS、T-C、+2

讨论 Kyttala 等人在梅克尔综合征（MKS1; 249000）患者的复合杂合状态下发现的 MKS1 基因内含子 1（IVS1+2T-C）剪接位点突变（2006），参见 609883.0002。

.0004 梅克尔综合症，1 型
MKS1、IVS11DS、G-A、+1

在通过超声诊断出患有梅克尔综合征（MKS1；249000）的 16 周大胎儿中，Consugar 等人（2007）鉴定了 MKS1 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 11（IVS11+1G-A）中的 G 到 A 转变，导致遗传自非裔美国人母亲的剪接位点突变，以及主要的芬兰突变（609883.0001）继承自白人父亲。

.0005 梅克尔综合症，1 型
MKS1、417G-A

Consugar 等人在 2 个患有梅克尔综合征（MKS1；249000）的无关胎儿中（2007）鉴定了 MKS1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 417G-A 转换和主要的芬兰突变（609883.0001）。这两个家庭分别有荷兰和德国血统。 RT-PCR和直接测序表明417G-A变化导致异常剪接和外显子4缺失。

.0006 BARDET-BIEDL 综合症 13
MKS1、CYS492TRP

Leitch 等人在一名患有 Bardet-Biedl 综合征 13（BBS13; 615990）的土耳其裔 2 岁儿童中（2008）鉴定了 MKS1 基因突变的复合杂合性：cys492-to-trp（C492W）取代，以及去除苯丙氨酸的 3-bp 缺失（F371del; 609883.0007）。 192 条对照染色体中均未发现突变，且该患者迄今为止已知的 12 条 BBS 基因中均未发现任何突变。患者患有肥胖、多指、眼球震颤，但尚未出现色素性视网膜炎。

.0007 BARDET-BIEDL 综合征 13
MKS1、3-BP DEL、PHE371DEL

Leitch 等人讨论了 MKS1 基因中的 3 bp 缺失导致苯丙氨酸（F371del）缺失，该现象在 Bardet-Biedl 综合征 13（BBS13; 615990）患者的复合杂合状态下被发现（2008），参见 609883.0006。

.0008 BARDET-BIEDL 综合症 13
MKS1、TYR461CYS

Xing 等人在一名患有 Bardet-Biedl 综合征 13（BBS13; 615990）的中国男孩（RP467）中进行了研究（2014）鉴定了 MKS1 基因中的复合杂合突变：c.1382A-G 转变，导致 tyr461-to-cys（Y461C）取代，以及 c.1601G-A 转变，导致 arg534-to-gln（R534Q；609883.0009）替代。这些突变是通过对 144 个已知的与遗传性视网膜疾病有关的基因进行高通量靶向外显子组测序来鉴定的。这两种突变均影响高度保守的残基，并且在 300 个对照中未发现。在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组测序计划（ESP6500）数据库中未发现 Y461C 突变。 R534Q 在 dbSNP 数据库中发现（rs199910690，频率未提供），在千人基因组计划数据库中发现频率较低（0.0005）；它不存在于外显子组测序项目数据库中。没有进行变体的功能研究。

.0009 BARDET-BIEDL 综合症 13
MKS1，ARG534GLN（rs199910690）

Xing 等人讨论了在 Bardet-Biedl 综合征 13（BBS13; 615990）患者中以复合杂合状态发现的 MKS1 基因中的 arg534-to-gln（R534Q）突变（2014），参见 609883.0008。

.0010 乔伯特综合症 28
MKS1、IVS16AS、A-G、-2

Romani 等人在一名患有 Joubert 综合征 28（JBTS28; 617121）的 44 岁男性（COR340）中（2014）鉴定了 MKS1 基因（c.1461-2A-G, NG_013032.1）内含子 16 中的纯合 A 到 G 转变，预计会导致剪接位点改变。每个未受影响的父母都是杂合突变，公共数据库中没有发现这种突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0011 朱伯特综合症 28
MKS1、3-BP DEL、1085CCT

Romani 等人在一名患有 Joubert 综合征 28（JBTS28; 617121）的 2 岁儿童（COR413）中（2014）鉴定了 MKS1 基因中的复合杂合突变：框内 3-bp 删除（c.1085_1088delCCT, NG_013032.1），导致保守残基 Ser362 删除，以及内含子 16 中的 G 到 T 颠换（c.1558+1G-T；609883.0012），预计会导致剪接位点突变。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，而公共数据库中没有发现这种突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0012 朱伯特综合症 28
MKS1、IVS16DS、G-T、+1

用于讨论 MKS1 基因（c.1558+1G-T, NG_013032.1）内含子 16 中的 G 到 T 颠换，该颠换在 Joubert 综合征 28 患者的复合杂合状态中发现（JBTS28; 617121）罗马尼等人（2014），参见 609883.0011。