先天性糖基化障碍，Im 型; CDG1M

CDG Im； CDGIm
多醇激酶缺乏症
DK1 缺乏症

有证据表明先天性糖基化障碍 Im（CDG1M）（也称为多醇激酶缺陷）是由 DOLK 基因（610746）的纯合突变引起的，该基因编码负责的酶用于在染色体 9q34 上从头生物合成磷酸多萜醇的最后一步。

有关 CDG 的一般讨论，请参阅 CDG1A（212065）。

▼ 临床特征

克兰兹等人（2007）描述了 2 个近亲家庭，一个是德国人，一个是土耳其人，每个家庭都有 2 名患有多醇激酶缺陷的婴儿。德国家庭的表兄弟姐妹出生时体重、身长和头围都在正常范围内，但几个月后就低于第三百分位数。其中一位表兄弟的皮肤干燥、薄薄、像羊皮纸一样。皮肤活检样本的电子显微镜显示角化过度。毛发生长极少。 7周大时开始癫痫发作，肌肉张力减退和四肢瘫痪迅速发展。双侧进行性眼球震颤。患者于 8.5 个月大时死亡。另一位表弟在出生后的最初几个月内曾多次发生低酮性低血糖，游离脂肪酸水平较高，胰岛素水平正常，因此需要通过胃管持续补充葡萄糖。鱼鳞病出现在生命的最初几周。死亡原因是呼吸道合胞病毒肺部感染，导致 6 个月大时出现大量细胞裂解和心力衰竭。 Kranz 等人报道的第二个家庭（2007）包括 2 名受影响的兄弟姐妹，其父母是土耳其近亲。第一个同胞出生时就患有先天性鱼鳞病并伴有皮肤炎症。 5个月大时，进行性脱发几乎完全脱落，睫毛和眉毛稀疏。扩张型心肌病从出生起就存在并持续终生。 7 个月大时，出现严重的肌张力低下，并在家中死亡，很可能是由于误吸。一位姐妹出生时出现肌张力低下，出生后不久出现进行性扩张型心肌病。肘部弯曲处、膝盖凹陷处和头皮处出现干燥、鱼鳞病样皮肤。婴儿在 4 个月大时死亡。克兰兹等人（2007）指出，扩张型心肌病是其中2名患者的生命限制因素，扩张型心肌病是婴儿期代谢性疾病的罕见症状，在该年龄段的10万儿童中累计发病率为4～5例。通过蛋白质的等电聚焦和免疫沉淀显示，所有患者的血清转铁蛋白上的寡糖结构均显着丧失，这表明存在影响 N-糖基化的疾病。对脂质连接寡糖（LLO）的分析显示，在多醇上组装的 N-聚糖没有结构异常，但确实显示 LLO 总量严重减少。因此，克兰兹等人（2007）分析了磷酸多萜醇的生物合成途径。

勒费伯等人（2011）研究了来自 4 个无血缘关系的 CDG 近亲家庭的 11 名儿童，这些儿童在 5 至 13 岁之间主要表现为扩张型心肌病（CMD）的非综合征性表现。该先证者来自以色列德鲁兹裔家庭，发育迟缓，婴儿期转氨酶持续升高，10个月大时被诊断患有CDG1。 6岁时，超声心动图显示左心室轻度无症状扩张； 11岁时，他患上了急性心力衰竭。他的弟弟临床上无症状，4 岁时发现转氨酶轻度升高，超声心动图显示轻度 CMD。来自另一个村庄的一个近亲家庭的第二位以色列德鲁兹先证者在 9 岁时临床上一直健康，当时他出现了急性充血性心力衰竭和 CMD。他因心律失常突然去世。一位姐妹在 7 岁时被诊断出患有 CMD；移植心脏的心室活检显示心肌细胞肥大和间质纤维化，左心室比右心室更明显。另一位姐妹有轻度肌张力低下、发育迟缓、身材矮小和鱼鳞病样皮炎病史，6岁时被诊断出患有CMD。第三位先证者来自以色列贝都因人的近亲家庭，9 岁时就出现进行性无力，并被诊断为“病毒性心肌炎”。他在复苏失败后死亡，患有终末期 CMD。他 13 岁的姐姐被发现患有无症状 CMD，而 2 个弟弟在重复超声心动图上显示出无症状的心肌病的最小证据。姐姐和弟弟也患有鱼鳞病样皮炎。第四个先证者是一名 11 岁印度女性，有学习困难、轻度肌张力减退和鱼鳞病病史，因严重 CMD 出现心力衰竭；她在等待移植时去世。她的弟弟也被诊断出患有CMD，但心功能正常；他还患有轻度发育迟缓。患者的酶分析成纤维细胞证实所有家族都存在多醇激酶缺陷。

赫兰德等人（2013）报道了 2 名同胞，由近亲叙利亚土耳其父母所生，CDG 型为 Im。患者在 4 个月大时出现严重顽固性癫痫发作和高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致（参见 308350）。两人在癫痫发作前均具有正常的早期发育，但随后表现出精神运动发育迟缓且缺乏言语。经过强化治疗后，两名患者的癫痫发作最终在童年时期得到缓解。两名患者均未出现心脏受累。血清转铁蛋白分析显示 CDG 1 型模式，脂质连接寡糖正常，表明聚糖组装存在早期缺陷。赫兰德等人（2013）强调了这些患者的纯粹神经系统表现。

▼ 测绘

勒费伯等人（2011）对来自 2 个患有 dolichol 激酶缺陷和 CMD 的以色列德鲁兹家族受影响的同胞进行了纯合性作图，并在染色体 9q33.3-q34.11 上鉴定了 5.0-Mb 的纯合性重叠区域；来自以色列贝都因家庭的 3 名受影响的兄弟姐妹是同一地区的纯合子。

▼ 分子遗传学

Kranz 等人检查了所有 4 名多醇激酶缺乏症患者（2007）发现 DOLK 基因 2 个突变中的 1 个具有纯合性（610746.0001; 610746.0002）。 DOLK 基因编码多醇激酶，该酶负责多醇磷酸从头合成的最后一步，该酶参与多种糖基化反应，例如 N-糖基化、糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定生物合成以及 C- 和 O -甘露糖基化。

Lefeber 等人在来自 2 个近亲以色列德鲁兹家族的受影响个体中，患有多利醇激酶缺陷和 CMD 对应到染色体 9q33.3-q34.11，且 DOLPP1 基因（614516）突变呈阴性（2011）鉴定了 DOLK 基因错义突变的纯合性（H408D; 610746.0003）。在来自以色列贝都因家族的类似受影响个体中，鉴定出 DOLK 中另一种错义突变的纯合性（W304C；610746.0004）。在患有 CDG1 和 CMD 的印度家庭的受影响成员中，发现了第三个错义突变的纯合性（M1I；610746.0005）。在 1,000 多名白人对照者或千人基因组计划中均未发现任何突变。勒费伯等人（2011）指出，与 Kranz 等人之前描述的 DOLK 突变患者不同（2007），他在婴儿早期死于严重的先天性多系统表型，这些儿童在 5 至 13 岁时主要表现为非综合征性扩张型心肌病，一些患者还出现其他临床症状，包括鱼鳞病样皮炎、生长迟缓、和神经系统受累，均为轻度。

Helander 等人在 2 名同胞中，由近亲叙利亚土耳其父母所生，患有 CDG 型 Im 和纯粹的神经表型（2013）在 DOLK 基因的起始蛋氨酸密码子中发现了纯合突变（610746.0006）。

▼ 命名法

先天性糖基化疾病 I 型通过等电聚焦和免疫固定证明血清转铁蛋白唾液酸化不足来诊断。克兰兹等人（2007）提出，由于多醇激酶缺陷可以通过血清转铁蛋白的等电聚焦（IEF）来检测，因此该疾病可以包含在 CDG I 组中，命名为 CDG Im。