EYA 转录辅激活剂和磷酸酶 4; EYA4

眼睛缺失 4
无眼，果蝇，同源物，4

HGNC 批准的基因符号：EYA4

细胞遗传学位置：6q23.2 基因组坐标（GRCh38）：6:133,240,593-133,532,128（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

博尔萨尼等人（1999）提出了第四个脊椎动物基因的详细特征，称为 EYA4，它与“眼睛缺失”同源（eya），果蝇眼睛发育的关键调节因子。另请参见 EYA1（601653）、EYA2（601654）和 EYA3（601655）。作者发现EYA4编码一个640个氨基酸的蛋白质，含有271个氨基酸的高度保守的C端结构域，该结构域被指定为eya同源区（eya-HR）或eya结构域。在果蝇中，eya 已知可介导发育上重要的蛋白质-蛋白质相互作用。在发育中的小鼠胚胎中，Eya4 主要在颅面间充质、皮肌刀和四肢中表达。

▼ 基因功能

冈部等人（2009）发现小鼠 Eya4（最初被鉴定为共转录因子）会刺激 Ifnb（147640）和 Cxcl10（147310）的表达，以响应凋亡细胞未消化的 DNA。 Eya4 增强了针对新城疫病毒和水泡性口炎病毒的先天免疫反应，并且它可以与信号分子 Ips1（609676）、Sting（TMEM173; 612374）和 Nlrx1（611947）相关。冈部等人（2009）表明小鼠 EYA 家族成员充当磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸的磷酸酶。 Eya4 C 末端的卤酸脱卤酶结构域含有酪氨酸磷酸酶活性，N 末端一半则含有苏氨酸磷酸酶活性。苏氨酸磷酸酶（而非酪氨酸磷酸酶）的突变消除了 Eya4 增强先天免疫反应的能力，这表明 EYA 蛋白通过调节细胞内病原体信号转导器的磷酸化状态来调节先天免疫反应。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析和荧光原位杂交，Borsani 等人（1999）将人类 EYA4 基因定位到 6q23。他们还检测到与先前映射的参考标记的连锁性，其对数值大于 3。他们将小鼠 Eya4 基因基因定位到 Aco2（100850）附近的 10 号染色体上，该区域与人类染色体 6q22-q23 同源。

▼ 分子遗传学

常染色体显性遗传性耳聋 10

在一个患有常染色体显性非综合征性进行性舌后进行性听力损失的美国和比利时家庭中，对应到 DFNA10 基因座（601316），Wayne 等人（2001）鉴定了 EYA4 基因中的 2 个不同突变（分别为 603550.0001 和 603550.0002）。正如 EYA 蛋白在早期胚胎发育过程中与 SIX（601205）和 DACH（603803）蛋白家族的成员相互作用一样，作者认为 EYA4 在发育后对于成熟 Corti 器官的持续功能也很重要。

在一个分离常染色体显性非综合征性舌后进行性感音神经性听力损失（SNHL）的家庭中，Makishima 等人（2007）鉴定了 EYA4 基因中的杂合 2-bp 插入（603550.0004）。注意到迄今为止报道的导致非综合征性 SNHL 的 3 个 EYA4 突变预计编码截短的 EYA 蛋白，其中 Eya 结构域被删除，但可变结构域完整，而导致 DCM 综合征性听力损失的缺失（603550.0003）部分截短了该蛋白的可变结构域以及，槙岛等人（2007）提出EYA4突变位置与DCM存在或不存在之间的相关性。

Hildebrand 等人在一个患有非综合征性 SNHL 的 5 代澳大利亚家庭中（2007）鉴定了 EYA4 基因中剪接位点突变（603550.0005）的杂合性，预计会导致影响 C 端 eya-HR 结构域的移码（残基 369-639）。

扩张型心肌病伴感音神经性听力损失，常染色体显性遗传

在患有扩张型心肌病（DCM）和心力衰竭的亲属（MCE）中，先有感音神经性听力损失，对应到 6q23-q24（CMD1J; 605362），先前由 Schonberger 等人描述（2000），舍恩伯格等人（2005）鉴定了 EYA4 基因（603550.0003）中的大缺失，导致产生截短的蛋白质，他们将其命名为 E193。对 E193 和 E342（603550.0001）（与非综合征性听力损失相关的最短突变蛋白）的生化相互作用分析表明，E342 保留了部分功能，结合野生型 EYA4 并与 6 个蛋白关联，而 E193 则不然。

▼ 动物模型

为了阐明 EYA4 在心脏功能中的作用，Schonberger 等人（2005）研究了注射反义吗啉寡核苷酸的斑马鱼胚胎，发现 Eya4 转录水平减弱会产生心力衰竭的形态和血流动力学特征。

德普鲁等人（2008）发现 Eya4 缺失的小鼠有严重的听力缺陷，并出现渗出性中耳炎。所有 50 只突变小鼠均表现出鼓膜血管丰富、鼓膜明显回缩以及与中耳炎一致的中耳积液。五十只对照小鼠没有表现出这种异常。突变小鼠的解剖学研究显示出异常的中耳腔和咽鼓管的畸形。作者推测，人类中耳炎（166760）的易感性可能与调节中耳和咽鼓管解剖结构的 EYA4 等基因的遗传变异有关。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 常染色体显性耳聋 10
EYA4，2-BP INS，1468AA

在患有常染色体显性遗传非综合征性感音神经性耳聋（DFNA10; 601316）的 5 代家庭的受影响成员中，Wayne 等人（2001）鉴定了 EYA4 基因外显子 12 中核苷酸 1468 处插入了 2 个腺嘌呤，随后在外显子 14 中产生移码和过早终止密码子并消除了整个 eya-HR。舍恩伯格等人（2005）将其命名为截短蛋白 E342。

.0002 常染色体显性耳聋 10
EYA4、2200C-T

在患有常染色体显性遗传非综合征性感音神经性耳聋（DFNA10；601316）的比利时家庭受影响成员中，Wayne 等人（2001）鉴定了 EYA4 基因外显子 20 中核苷酸 2200 处的 C 到 T 转换，产生了一个过早终止密码子，预计该密码子会从蛋白质的 C 端 eya 同源区域消除 52 个氨基酸。

.0003 扩张型心肌病，1J（1 个家族）
EYA4，4,846-BP DEL

Schonberger 等人描述，在患有扩张型心肌病和心力衰竭的亲属（MCE）中，先有感音神经性听力损失（CMD1J；605362）（2000），舍恩伯格等人（2005）鉴定了一个 4,846 bp 的缺失，该缺失包含 EYA4 基因的外显子 9、内含子 9、外显子 10 和内含子 10 部分的最后一个核苷酸，导致核苷酸 1022-1245 的缺失（对应于外显子 9 和 10）以及残基 193 之后的移码，有 29 个新残基和提前终止密码子。作者将突变蛋白命名为 E193，并指出它比迄今为止鉴定的最短的非综合征性 SNHL 相关 EYA4 肽（E342；603550.0001）短 143 个残基，并且影响 eya-HR 和该蛋白的可变区。 300 条对照染色体中不存在缺失。

.0004 常染色体显性耳聋 10
EYA4，2-BP INS，1490AA

在分离常染色体显性非综合征性舌后进行性感音神经性听力损失（DFNA10；601316）的受影响家庭成员中，Makishima 等人（2007）鉴定了 EYA4 基因外显子 12 中 2 bp 插入（1490insAA）的杂合性，预计会产生具有完整可变结构域和删除的 Eya 结构域的截短 EYA4 蛋白。在未受影响的家庭成员或 96 个种族匹配的对照 DNA 样本中未发现该突变。

.0005 常染色体显性耳聋 10
EYA4、IVS14、1282-12T-A

Hildebrand 等人在患有非综合征性感音神经性听力损失（DFNA10; 601316）的澳大利亚第 5 代家庭的受影响成员中（2007）鉴定了 EYA4 基因内含子 14 中多嘧啶束 1282-12T-A 内变异的杂合性，该变异引入了新的 3-prime 剪接受体位点，预计会导致 EYA4 前 mRNA 的异常剪接和移码涉及 C 端 eya-HR 结构域（残基 369-639）。在 150 个对照样本中未发现该突变。