染色体 9p 缺失综合征

细胞遗传学位置：9p 基因组坐标（GRCh38）：9:1-43,000,001

它代表连续基因缺失综合征。

另请参见染色体 9p24.3 缺失综合征（154230），该综合征导致 46,XY 性腺发育不全。

▼ 临床特征

阿尔菲等人（1973）报道了 2 例无关的 9 号染色体短臂部分缺失的患者。常见的临床特征包括三角头畸形、枕骨扁平、前额突出、宽扁鼻梁、鼻孔前倾、外耳畸形、距离过远和张力过高。一名患有动脉导管未闭，另一名患有室间隔缺损。一名儿童患有脐膨出、左侧膈疝和腹股沟疝。两个婴儿的精神运动发育均延迟。对家庭成员的细胞遗传学研究表明，第一位患者的母亲和几位母系亲属以及第二位患者的父亲携带类似的 9p 缺失。

胡等人（1982）观察到一个家族有几例因 9p（p24）末端带缺失而导致智力低下的病例。由于家族中智力低下的发生率很高，因此寻求染色体易位。高分辨率细胞遗传学显示，在推定平衡易位携带者中，9p 和 20p 之间存在微小易位。临床特征与之前描述的基于更广泛缺失的患者的 9p-综合征非常吻合。除了精神发育迟滞之外，这些临床特征还包括运动发育迟缓、三角头畸形、宽鼻梁、上唇大、上颚高拱、由于第二指骨伸长而导致的手指和脚趾长、扁平足和皮纹特征。沙什等人（1994）描述了一名 9p- 综合征患者的后鼻孔闭锁；胡雷特等人（1988）早些时候曾在一个案例中报道过这种关联。

斯温克斯等人（2008）报告了 13 名可能无关的荷兰 9p 综合征患者。年龄从3个月到42岁不等；其中有 8 名女性和 5 名男性。最常见的临床特征发生在超过 50% 的患者中，包括发育和精神运动迟缓、三角头畸形、中面部扁平、睑裂短、眉毛高度拱起、耳朵位置低、鼻子短且鼻孔前倾、上唇薄、长人中、高腭、小颌、短颈、乳头间距离增大、手指变细、扁平足和张力减退。言语迟缓，但随着年龄的增长有所改善。 13 名患者中有 7 名出现心脏杂音，推测是由于动脉导管未闭、室间隔缺损、房间隔缺损、三尖瓣关闭不全和主动脉缩窄所致。 5 名男性中有 3 名患有尿道下裂和小阴茎。所有患者身高均正常。

▼ 细胞遗传学

基督等人（1999）使用高分辨率细胞遗传学、FISH 分析和 PCR 来评估 24 名 9p 缺失综合征患者的细胞遗传学断点。确定的 10 个不同断点中有 9 个位于 D9S1869 和 D9S162 之间染色体 9p23-p22 上的 5 Mb 区域内。八个不相关的患者在 D9S274 和 D9S285 之间有一个断点，表明存在断裂热点。然而，12 名患者的 7 个不同断点位于染色体 9p22 上更近端的 2 Mb 区域。组合数据表明，9p 缺失综合征的关键区域对应到 9p23-p22 中 D9S286 至 D9S285 之间的 4 至 6 Mb 区域。所有具有 D9S274 着丝粒断裂的患者都表现出一致的 9p 缺失表型。斯温克斯等人（2008）指出 Christ 等人报告的候选区域（1999）根据修订后的基因组数据，实际上包含约 8 Mb。

Kawara 等人在一名具有 9p 单体综合征临床特征的 2 岁日本男孩中进行了研究（2006）鉴定出复杂的染色体重排，涉及 2 号和 9 号染色体中的 7 个断点，包括 9p23-p22.3 处的 6.6 Mb 缺失。这些数据与之前的研究一起，将该综合征的最短重叠区域缩小到从 BAC 克隆 RP11-933C16 到 D9S285 的 4.7 Mb 区间。该患者还拥有棕色头发和相对较浅的肤色，作者推测这可能是由于 9p23 上 TYRP1 基因（115501）缺失所致，因为该基因的突变可能导致白化病（参见例如 203290）。

法斯等人（2007）报道了一名具有 9p 综合征临床特征的女孩，其中细胞遗传学分析和阵列比较基因组杂交显示，从 9pter 到 9p22.3 损失了 14.8 Mb，从 9p22.3 到 9q12 增加了 50.9 Mb，这似乎是反向重复。结合 Kawara 等人的结果（2006），这使得 Faas 等人（2007）将关键区域细化为包含至少 7 个基因的 3.5 Mb 间隔。

Swinkels 等人通过对 13 名 9p 缺失荷兰患者的断点进行分析（2008）将染色体 9p22.3 上 9p 缺失综合征的候选区域缩小到 300 kb。该区域与基督等人的区域重叠（1999）和 Kawara 等人（2006），但与 Faas 等人的不同（2007），他的患者也有重复。 Swinkels 等人报告的 13 名患者中有 5 名（2008）不具有所有一致的表型特征，缺乏三角头畸形、长人中和小颌；与其他患者相比，这些患者有更多的远端 9p 断点。对位于候选区域之外的候选基因 CER1（603777）进行测序分析，未发现任何致病突变。

▼ 测绘

巴巴罗等人（2009）指出，9 号染色体上的单独缺失区域已被确定为 46,XY 性腺发育不全（154230）和单体 9p 缺失综合征：9p24.3，从 DMRT 基因（602424; 604935）延伸到前者的端粒，以及后者的 9p23-p22.3。

Vissers 等人使用高密度 9 号染色体特异性阵列（2011）重新分析了 4 名患有综合征性异位颅缝早闭和涉及染色体 9p22.3 的从头拷贝数变异（CNV）的患者的缺失断点，其中 3 名患者先前由 Swinkels 等人研究过（2008）。其中两名患者重排包含 FREM1 基因（608944）内的删除断点，分别删除外显子 7 至 37 和 10 至 37；其余 2 名患者的 FREM1 基因被完全删除。维瑟斯等人（2011）得出结论，CNV 数据与 FREM1 单倍体不足与异位颅缝早闭相关的模型一致（见 614485）。

▼ 动物模型

维瑟斯等人（2011）研究了携带 ENU 生成的 Frem1（608944）（bat）突变的 C57BL/6J 小鼠，该突变被认为代表亚等位基因而不是无效等位基因。对纯合子和杂合子突变小鼠头骨的形态测量分析表明，颅面部畸形与 9p22 缺失综合征中所见的颅面部特征一致，特别是异位颅缝早闭和中面部不对称和/或发育不全。小鼠表型的外显率与突变基因剂量相关。