ATP 酶，磷脂转运，11A； ATP11A
ATP 酶，VI 类，11A 型
ATPIS
ATPIH，小鼠，同源物； ATPIH
HGNC 批准的基因符号：ATP11A
细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:112,690,038-112,887,168（来自 NCBI）
▼ 说明
ATP11A 基因编码 P4-ATP 酶蛋白家族的成员，该蛋白充当磷脂翻转酶来转移或“翻转”蛋白质。磷脂从真核浆细胞膜的外层到内层。 ATP11A 特异性转运磷脂酰丝氨酸（PS） 和磷脂酰乙醇胺（PE）（Pater 等人总结，2022）。
P 型 ATP 酶（例如 ATP11A）在中间状态被磷酸化，并驱动离子跨膜上坡转移。已鉴定出 P 型 ATP 酶的几个亚家族。其中一个亚家族转移重金属离子，例如 Cu（2+） 或 Cd（2+）。另一个亚家族转移非重金属离子，例如 H（+）、Na（+）、K（+） 或 Ca（+）。第三个亚科转移两性分子，例如磷脂酰丝氨酸。
▼ 克隆与表达
菊野等人（1999） 从大脑 cDNA 文库中分离出编码 ATP11A 的部分 cDNA，他们将其称为 KIAA1021。基于同源性分析，他们预测 KIAA1021 蛋白可能是一种钙转运 ATP 酶。 RT-PCR 分析检测到广泛但中等的表达，在脾脏、胰腺、睾丸和大多数大脑区域中水平最低。
哈勒克等人（1999） 指出，人类 ATP11A 蛋白（他们称之为 ATPIS）与小鼠 Atpih 蛋白有 91% 的氨基酸同一性。通过原位杂交分析，他们在新生和胚胎小鼠的许多器官系统的组织中检测到了 Atpih 的表达。 Northern 印迹分析显示，大约 8 kb Atpih 转录物的表达在小鼠心脏中最强，其次是肌肉、肝脏和大脑。
内斯比特等人（2004） 报道 ATP11A 蛋白含有 10 个跨膜结构域和 P 型 ATP 酶中发现的保守 DKTGTLT 序列。通过数据库分析，他们鉴定了外显子 29 剪接变体，这些变体导致蛋白质具有不同的 C 末端。
佩特等人（2022）指出ATP11A基因至少编码17个转录本，其中大部分注释不完整。
▼ 基因结构
内斯比特等人（2004） 确定 ATP9A 基因至少包含 30 个外显子。
▼ 测绘
菊野等人（1999） 指出 ATP11A 基因或 KIAA1021 对应到 13 号染色体。通过基因组序列分析，Halleck 等人。 Nesbit 等（1999） 证实 ATP11A 基因或 ATPIS 对应到 13 号染色体（2004） 指出 ATP11A 基因定位于染色体 13q34。
▼ 分子遗传学
常染色体显性耳聋 84
Pater 等人在 3 个患有常染色体显性遗传性耳聋（DFNA84; 619810） 的不相关家庭的受影响成员中（2022） 鉴定了 ATP11A 基因的杂合突变（605868.0001 和 605868.0002）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，在两个家族中都与疾病分离。这两种突变都是复杂的基因改变，导致异常剪接或导致移码和过早终止。这两种突变都会影响几种 ATP11A 同工型的 3 素 UTR。
低髓鞘性脑白质营养不良 24
在患有低髓鞘性脑白质营养不良（HLD24; 619851） 的患者中，Sekawa 等人（2021） 鉴定了 ATP11A 基因中的从头杂合突变（Q84E; 605868.0003）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。濑川等人（2021） 将带有 Q84E 突变的 ATP11A 稳定转染至 W3 细胞中。突变型 ATP11A 显示出针对磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱具有翻转酶活性，而野生型 ATP11A 仅针对磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱具有翻转酶活性。对标记脂质掺入细胞膜的检查表明，突变体 ATP11A 导致细胞质膜外叶中的鞘磷脂增加和磷脂酰胆碱减少。
▼ 动物模型
濑川等人（2021） 开发了一种 Atp11a 基因中带有杂合敲入 Q84E 突变（605868.0001） 的小鼠模型。与野生型小鼠相比，突变小鼠的生长速度较慢，并且在出现神经系统异常之前提前死亡。 11 周大的突变小鼠的脑部 MRI 显示大脑体积缩小，脑室扩张。对突变胚胎和小鼠幼崽脑组织的显微镜检查表明组织退化。与野生型相比，突变小鼠胚胎的大脑中鞘磷脂含量增加。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 耳聋，常染色体显性遗传 84
ATP11A、EX2、G-A
Pater 等人在纽芬兰患有常染色体显性遗传性耳聋 84（DFNA84; 619810） 的 6 代家庭的 16 名受影响成员中（2022） 在 ATP11A 基因外显子 2 的终止碱基对上发现了一个杂合的 G 到 A（c.11G-A, ENST00000415301.1） 转变，该转变影响了仅包含 3 个外显子的短 ATP11A-203 亚型。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。预计该突变会激活 ATP11A-203 同种型中规范供体剪接位点下游 153 bp 处的隐秘剪接位点。对患者外周血细胞的 RT-PCR 分析表明，它们在外显子 2 之后的 ATP11A-203 的 3-prime UTR 处保留了 153 bp 的内含子序列。这些发现与仅在患者进行了不同的分析。测序分析表明，在患者体内发现的 153 bp 插入片段可能会影响几种 ATP11A 同工型，包括 ATP11A-201、ATP11A-202 和 ATP11A212。在未受影响的家庭成员中未观察到该内含子序列。此外，对该家族中未受影响个体和 ATP11A 突变携带者的 RT-PCR 鉴定了 ATP11A-203 同工型外显子 2 上的 104 bp 插入，表明潜在的“新”或潜在的“新”突变。 3-prime 编码外显子或新转录本。
.0002 常染色体显性耳聋 84
ATP11A、8-BP DUP、NT3322
Pater 等人在来自 2 个不相关的以色列家庭的 8 名受影响个体中，这些家庭起源于乌兹别克斯坦（家庭 A）或阿富汗（家庭 B），患有常染色体显性耳聋 - 84（DFNA84；619810）（2022） 在 ATP11A 基因的外显子 28 外显子/内含子边界处鉴定出杂合 8 bp 重复（c.3322_3327+2dupGTCCAGGT, NM_032189.3）。该突变是通过全外显子组测序发现的，在两个家族中都与该疾病分离。边界包括外显子 28 的最后 6 bp 和内含子 28 的前 2 bp 的重复，预计会导致移码和提前终止（Asn1110Valfs43Ter）。小基因测定证实该突变不影响剪接。该突变影响 ATP11A-201、-202 和 -212 同工型的外显子 28 末端，并可能影响 ATP11A-203 同工型的外显子 1 末端。尚未对该变体进行功能研究，但分子模型预测该突变会破坏 ATP11A，并可能对 C 末端区域产生影响，这对于质膜的定位很重要。作者假设存在创始人效应，但没有进行单倍型分析。
.0003 低髓鞘性脑白质营养不良 24（1 名患者）
ATP11A、GLN84GLU
在患有低髓鞘性脑白质营养不良 24（HLD24） 的患者中，Sekawa 等人（2021） 鉴定了 ATP11A 基因外显子 3 中 c.250C-G 颠换（c.250C-G, NM_015205.3） 的杂合性，导致保守残基处发生 gln84-to-glu（Q84E） 取代。通过全外显子组测序鉴定了新生突变，并通过桑格测序证实。体外研究表明，具有 Q84E 突变的 ATP11A 导致质膜外叶上磷脂酰胆碱的翻转酶活性异常和脂质含量异常，包括鞘磷脂增加和磷脂酰胆碱减少。
