EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 1，X 连锁； EDMD1
EMD1
迟发性 DREIFUSS-EMERY 型肌营养不良症，伴有挛缩
以前患有 X 连锁肩胛腓骨综合征
以前的肱腓神经肌肉疾病
此条目使用了数字符号（#），因为 X 连锁 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 1（EDMD1） 是由染色体 Xq28 上编码 emerin（EMD; 300384） 的基因突变引起的。
▼ 说明
Emery-Dreifuss 肌营养不良症（EDMD1） 是一种退行性肌病，其特征是肌肉无力和萎缩，但不累及神经系统。 Emery-Dreifuss 型（EDMD1） 与 Becker 型（300376） 的区别在于，从儿童早期开始就有肘部弯曲畸形、轻度漏斗胸、心脏受累体征和无肌肉假性肥大、前臂肌肉受累以及智力低下。
Emery-Dreifuss 肌营养不良症的遗传异质性
常染色体显性 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 2（EDMD2; 181350） 是由核纤层蛋白 A/C 基因（LMNA; 150330） 突变引起；常染色体隐性遗传 EDMD3（616516） 也是由 LMNA 基因突变引起。其他常染色体显性形式包括 EDMD4（612998），由 SYNE1 基因（608441） 突变引起； EDMD5（612999），由 SYNE2 基因（608442） 突变引起；和 EDMD7（614302），由 TMEM43 基因（612048） 突变引起。第二种 X 连锁形式（EDMD6；参见 300696）是由 FHL1 基因（300163） 突变引起的。
▼ 临床特征
Dreifuss 和 Hogan（1961） 以及 Emery 和 Dreifuss（1966） 研究了弗吉尼亚的一个亲属，其中 3 代中有 8 名受影响的男性，处于典型的 X 连锁谱系模式。在 4 岁或 5 岁左右，出现肌肉无力，首先影响下肢，并倾向于用脚趾走路。到了十几岁的时候，摇摇晃晃的步态和腰椎前凸的增加就很明显，随后肩带肌肉组织也出现无力。缓慢的进步和持续的有酬就业是规则。
心脏
EDMD患者的心脏传导缺陷是该疾病最严重且危及生命的临床表现。
在没有任何骨骼肌异常的情况下，已经描述了女性携带者的心脏缺陷（Emery，1989），这表明 emerin 在心脏传导中发挥着重要作用。
Becker（1972） 重新发表了 Cestan 和 LeJonne（1902） 报道的典型案例的插图。迪基等人（1984）报道了一个大的亲属，其中成年男性半合子和女性杂合子患有致命的心脏病，其特征尤其是房性心律失常。 Skinner 和 Emery（1974） 指出，携带者的血清肌酸激酶主要在年轻女性中升高，并给出了“正常”的结果。携带者和非携带者女性的曲线。
25年后，埃默里（Emery，1987）重新调查了原来的弗吉尼亚家族。他证实，心肌病（最常表现为房室传导阻滞）是该疾病的一个显着特征，其特征为（1）早期缓慢进行性肌肉萎缩和肌无力，分布于肱腓骨；（2）肘部、跟腱、颈后肌的早期挛缩；（3）心肌病。
Takahashi（1971） 报告了两兄弟患有与 Mawatari 和 Katayama（1973） 相同的疾病。 Wright 和 Elsas（1980） 提供了 Waters 等人讨论的亲属的遗传学研究（1975）。发病于十几，到三十岁时完全残疾，到 50 岁时死亡。I 型肌纤维受到影响，导致上肢近端和下肢远端出现不寻常的萎缩分布。心脏传导缺陷通常先于明显的肌肉萎缩。心脏体征开始时为小 P 波和延长的 PR 间期，并进展为完全房室传导阻滞，伴有心动过缓的室性心律和需要植入起搏器的心房麻痹。早在 12 岁时就发现了心脏体征。最早植入起搏器的是一名仍能从事重体力劳动的 20 岁男性。在没有大体肌肉萎缩的情况下，他的肌酸磷酸激酶（CPK）水平显着升高。有些人早在 13 岁时就出现了肘部挛缩。颈部和跟腱也出现了挛缩。
巴克利等人（1999）调查了 3 名 EDMD 患者的心脏状况。对心脏的影响在青少年时期变得明显，其特征是心脏传导缺陷以及纤维和脂肪组织对心肌的浸润。首先影响心房，导致心房麻痹；通常需要心室起搏治疗。作者发现，女性携带者可能会出现心脏问题，并有猝死的风险。
骨骼
Dubowitz（1973） 将一名 17 岁男孩的这种疾病命名为脊柱僵硬综合症，该男孩从小就患有肌病，背部和颈部僵硬，十几岁时患有进行性脊柱侧弯。多年来，他一直难以伸展肘部。肌酸磷酸激酶中度升高。 Dubowitz（1973） 提到了他见过的其他 3 个类似案例。韦特斯坦等人（1983） 认为这可能是一种 X 连锁疾病，并且可能与伴有挛缩的 Emery-Dreifuss 肌营养不良症有关。脊柱强直综合征（602771） 与 Emery-Dreifuss 肌营养不良症的区别在于缺乏心脏受累和常染色体隐性遗传。
肩胛腓骨综合征
尽管列宁格勒的 Davidenkow（1939） 认为 X 连锁肩胛腓骨综合征是一种独特的疾病，但许多报告患有 X 连锁肩胛骨综合征或肱骨神经肌肉疾病的亲属已被确定患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症。
托马斯等人将其命名为肩胛骨综合征（1972） 描述了一种具有典型 X 连锁遗传性肌病的家族，表现为肌肉无力和消瘦，主要影响腿部近端肌肉。伴随的特征是肘部挛缩、高弓足，以及成年后的心肌病。不存在假性肥大。发现与 deutan 色盲（303800） 密切相关。作者指出了与伴有挛缩的金刚砂良性肌营养不良症的相似之处，但认为肌肉受累的分布将两者区分开来。他们后来修改了观点，得出的结论是这种疾病实际上是 EDMD（Thomas 和 Petty，1985）。
许多研究得出结论，X连锁肩胛腓骨综合征与Emery-Dreifuss肌营养不良症是同一病症（Rotthauwe等，1972；Mawatari和Katayama，1973；Rowland等，1979；Sulaiman等，1981；Thomas和 Petty，1985；Merlini 等，1986）。
戈德布拉特等人（1989） 提出了临床和分子遗传学证据，表明 Emery-Dreifuss 综合征和伴有挛缩的 X 连锁肌营养不良症在遗传上是同质的。
Emery（1989） 坚持认为肩胛腓骨综合征这一名称应保留用于常染色体显性遗传疾病，这种疾病可以是肌病性（608358） 或更常见的是神经病性（181400），发病较晚（在成年期），挛缩发展较晚，并且不显示心脏传导缺陷。
肢带演示
乌拉等人（2007） 报道了 2 名无关的男性患有 EDMD，经基因分析证实，他们患有肢带型肌营养不良症。第一个患者是一名9岁男孩，6岁时出现近端肌无力、下肢萎缩、蹒跚步态和脊柱前凸。4岁时出现步态不稳。血清肌酸激酶升高，肌肉活检显示出中等的纤维尺寸变化、内化的细胞核以及没有艾默林染色。心电图显示短暂性窦性心律失常。第二位患者是一名 50 岁的男性，他从 35 岁起就发现下肢进行性近端肌肉无力。他有蹒跚步态、高尔斯征和轻微的关节挛缩。心脏检查显示瓣膜关闭不全和房室传导阻滞。这些发现扩展了与 X 连锁 EDMD 相关的表型特征。
▼ 遗传
Emery-Dreifuss 型肌营养不良症 1 是一种 X 连锁隐性遗传病。
鲁登斯卡娅等人（1994） 描述了一个家族 4 代人患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症，并得出结论，该遗传是常染色体显性遗传，但谱系也与 X 连锁显性遗传一致，因为受影响男性的所有女儿都受到影响。雌性受到的影响可能不太严重；其中一名 29 ，是一名起重机司机。他们还描述了 2 例散发病例，均为男性； 1 与脊柱僵硬综合症非常相似。鲁登斯卡娅等人（1994） 评论了 EDMD 临床表现的显着家庭内和家庭间差异。
▼ 诊断
马尼拉尔等人（1996） 表明，来自 EDMD 患者的肌肉活检显示，蛋白质印迹和免疫组织学均完全不存在 emerin，并建议可以对这种疾病进行简单的诊断性抗体测试。
内沃等人（1999） 在 3 个患有 EDMD 的家庭中均发现了不同的 emerin 突变，他强调了早期诊断的有用性，因为插入起搏器可能会挽救生命。他们还强调了许多私人突变的发现，这表明检测组织中是否存在 emerin 蛋白作为诊断工具可能比突变筛查更实用。
藤本等人（1999） 报道了一名 3 岁男孩的 X 连锁 EDMD 病例，该男孩患有跟腱挛缩，但没有特征性的肘部挛缩和心脏受累。在肌肉活检的免疫荧光染色中，核膜上没有发现艾默林。对 emerin 基因进行 RT-PCR 和基于 PCR 的基因组 DNA 分析显示，患者样本中没有扩增产物。作者强调，艾默林染色应该成为每一种不明原因的肌营养不良症检查的一部分，因为 EDMD 的早期诊断非常重要，尤其是为了避免可能导致猝死的心脏并发症。
▼ 生化特征
皮尔逊等人（1965） 发现 Emery-Dreifuss 肌营养不良症与 Duchenne 型肌营养不良症的肌肉 LDH 电泳模式存在差异。
▼ 发病机制
Emerin 是 EMD 基因的产物，是一种普遍存在的蛋白质，可装饰许多细胞类型的核边缘。然而，这些发现无法解释艾默林的作用，也无法解释与该疾病相关的骨骼肌和心脏特异性表现。 Nagano 等人使用 2 种针对从 emerin cDNA 预测的合成肽片段的抗血清（1996） 在正常对照组和除 EDMD 之外的神经肌肉疾病患者的骨骼、心脏和平滑肌中发现阳性核膜染色。相反，我们观察到 EDMD 患者骨骼肌和心肌的免疫荧光染色存在缺陷。
在心脏中，emerin 特定于桥粒和粘着筋膜的定位可以解释 Emery-Dreifuss 肌营养不良症患者所描述的特征性传导缺陷（Cartegni 等，1997）。
马尼拉尔等人（1999） 发现亲和纯化的抗 emerin 抗体仅在核膜中产生免疫染色，这对 EDMD 心脏缺陷是由于闰盘中缺乏 emerin 引起的假设产生了怀疑（Cartegni et al., 1997）。尽管艾默林在心肌细胞核膜中含量丰富，但心脏中的任何非心肌细胞中均不存在艾默林。 emerin 的这种分布与核纤层蛋白 A（LMNA; 150330） 的分布相似，后者是常染色体 Emery-Dreifuss 综合征（181350） 中的突变体。相反，心肌细胞核中不存在层粘连蛋白 B1（LMNB1；150340），这表明层粘连蛋白 B1 对于将 emerin 定位到核层并不是必需的。骨骼肌细胞核中也几乎完全不存在核纤层蛋白 B1。马尼拉尔等人（1999） 提出，在 EDMD 中，心脏和骨骼肌细胞核中已经缺乏 emerin 的核纤层蛋白 B1 的额外缺失可能解释了为什么这些组织特别受到影响。他们进一步表明，细胞核中 emerin 和核纤层蛋白 A 之间的功能相互作用可以解释两种形式的 EDMD 中相同的表型。
Boyle 等人使用 FISH 和免疫荧光法（2001） 分析了二倍体淋巴母细胞和原代成纤维细胞中每条人类染色体的核组织。大多数基因丰富的染色体集中在细胞核的中心，而基因贫乏的染色体则位于核外围。染色体大小和核内位置之间没有显着关系。在缺乏核膜蛋白 emerin 的细胞中，X 连锁 EDMD 个体的染色体核内组织没有改变。作者认为，艾默林对于将染色体定位在核周边可能不是必需的，并且此类个体的肌营养不良表型可能不是由于染色质的核组织发生严重改变所致。
张等人（2007） 发现了 EDMD4 和 EDMD5 患者的 SYNE1 和 SYNE2 基因突变。由于 LMNA 和 EMD 基因突变，这些患者的皮肤成纤维细胞显示出与 EDMD 患者相似的核形态缺陷。 SYNE1 和 SYNE2 突变型成纤维细胞表现出复杂的外观，包括微核、巨核和碎片核，以及染色质重组。患者成纤维细胞和肌肉细胞显示核膜完整性丧失，LMNA 和 emerin 定位错误。免疫荧光研究显示患者成纤维细胞的核膜和线粒体中 SYNE1 或 SYNE2 表达缺失。在患有其他遗传形式 EDMD 的患者的成纤维细胞中也观察到了这些相同的变化，表明 Nesprin 的缺失是所有形式 EDMD 的一个特征。 SYNE1或SYNE2的RNA干扰再现了在患者细胞中观察到的核缺陷、膜缺陷和核内异染色质组织的变化。总体而言，研究结果表明了 nesprin/emerin/lamin 复合物在维持核稳定性中的重要性，并表明这些蛋白质的结合化学计量的变化是 EDMD 的一个共同特征。张等人（2007） 得出的结论是，这种疾病部分是由核骨架和细胞骨架的解偶联引起的。
▼ 测绘
Boswinkel 等人提出的 EDMD 与 deutan 色盲之间的联系（303800；Thomas 等人，1972）一致（1985）报道了 EDMD 和 DXS15 之间可能存在的联系，DXS15 位于 Xq28（16 个信息减数分裂中的 2 个重组体）。托马斯等人（1986） 在 Hopkins 等人详细报道的一个大家族中发现了与因子 VIII 和 DXS15 的密切联系（1981）。耶茨等人（1986） 发现在提供因子 VIII 基因信息的 11 个已知相减数分裂和提供 DXS15 信息的 8 个相已知减数分裂中没有重组，在重组分数为 0 时，最大 lod 分数分别为 3.50 和 2.50。 DXS52（St14）显示 12 个已知相的减数分裂中有 1 个重组体，重组分数为 0.07 时，最大 lod 得分为 2.62。霍奇森等人（1986） 发现了与位于 Xq28 的标记连锁的证据，从而支持其他人关于这种形式的肌营养不良症位置的观察。
罗密欧等人（1988） 得出结论，EDMD 基因座可能位于 DXS15 的远端；本研究和之前两项研究的 lod 分数之和为 6.31（theta = 0.10）。沃特斯等人之前描述过，在居住在佐治亚州北部和阿拉巴马州北部的两个家庭中（1975）、赖特和埃尔萨斯（1980） 以及霍普金斯等人（1981），康萨雷斯等人（1991） 发现 EDMD 距离 DXS52 大约 2 cM（lod = 15.67），并且非常接近 F8C 和红/绿色视觉位点（参见 300821），各自的 lod 分数为 9.62 和 10.77，无需重组。 EDMD 和 3 个近端 Xq28 标记之间重组的几个实例表明该基因位于远端 Xq28，可能位于 DXS305 的远端。耶茨等人（1993） 通过结合已发表的数据以及他们自己的数据进行多点分析得出结论，EDMD 和红绿锥体颜料（彼此靠近）的近端侧翼为 DXS52（间隔 = 2 cM），远端侧翼为 F8C（间隔 = 3厘米）。
▼ 分子遗传学
在位于 Xq28 远端的众多基因中，Bione 等人（1994） 选择了在骨骼肌、心脏和/或大脑中高水平表达的 8 个转录物作为引起 EDMD 的突变位点的最佳候选者。在进一步的研究中，他们发现所调查的 5 名患者中的每一位都在其中一个基因中出现了独特的突变，该基因之前被标记为 STA；参见 300384.0001-300384.0005。这些突变导致全部或部分蛋白质丢失。
武尔夫等人（1997） 设计了一组经过优化的引物，用于对 6 个 EMD 外显子进行扩增和测序。通过对 30 名无关 EDMD 患者的 emerin 基因外显子进行异源双链分析，在 7 名患者中发现了单外显子的异常模式。对各个外显子的直接测序揭示了分布在启动子区域和外显子3-6的6个新突变。这项研究鉴定了启动子区域和外显子 5 中的第一个突变。当时总共已知 25 个突变。所有突变都废除了功能性艾默林的合成。
▼ 基因型/表型相关性
埃利斯等人（1999） 指出，在 emerin 基因中已鉴定出 70 多种导致 EDMD 的不同突变。他们描述了 2 个涉及脯氨酸 183（300384.0008-300384.0009） 的错义突变。生化分析表明，突变型艾默林的迁移率和表达水平与野生型艾默林没有区别，但它们与核纤层成分的相互作用减弱。与常见的EDMD表型相比，P183错义突变患者首次出现症状、肘部挛缩、踝关节挛缩以及上下肢无力的年龄较晚，但心脏受累的发病年龄没有差异。
Hoeltzenbein 等 2 名患有 EDMD 的兄弟（1999） 鉴定了 emerin 基因（310300.0010） 核苷酸 631-635 的 TCTAC 缺失。两者都表现出异常严重的疾病表型。在来自无关家庭的两个表型明显较轻的兄弟中也发现了相同的突变（Manilal 等，1998）。这两个家庭的家族间异质性被认为是由于疾病的环境或基因改变造成的。
本·雅欧等人（2007）报道了一个阿尔及利亚大的近亲血缘家族，其 EMD 和 LMNA 基因突变具有双基因遗传。在 9 名仍在世的受影响家庭成员中，6 名（3 名男性和 3 名女性）患有孤立性心房心脏病并伴有传导异常，1 名女性患有孤立性夏科-玛丽-图思轴索感觉神经病（CMT2B1；605588），2 名男性患有严重的 Emery-Dreifuss肌营养不良症、心脏病和 CMT。该家族中房性心脏病的遗传符合X连锁遗传，所有6名孤立性房性心脏病患者均存在EMD基因缺失。所有 3 名 CMT2B1 患者均具有纯合 LMNA 突变（R298C；150330.0020）。具有所有 3 个表型的 2 名男性患者同时具有纯合 LMNA 突变和 EMD 缺失。 LMNA 突变的杂合携带者没有相关的表型。三名携带半合子 EMD 缺失的受影响男性，其中 1 名不携带杂合 LMNA 突变，2 名携带杂合 LMNA 突变，没有肌营养不良症的特征。第四名携带 EMD 缺失但没有 LMNA 突变的男性患者没有症状；然而，3名患有孤立性房性心脏病的男性年龄均超过40，第四名男性32岁。本·雅欧等人（2007） 得出的结论是，EMD 缺失以主导方式发挥作用，并且可以单独导致男性和女性的孤立性心房心脏病，但不会导致男性完整的 EDMD 表型。男性中纯合 LMNA 突变和半合子 EMD 缺失的共存都会加重心脏损伤，并导致轴突神经病变和肌营养不良，表明这两种突变具有协同作用。
