肾-肝-胰发育不良1； RHPD1

RHPD

有证据表明肾-肝-胰发育不良-1（RHPD1）是由染色体 3q22 上的 NPHP3 基因（608002）的纯合或复合杂合突变引起。

NPHP3 基因的亚等位性突变会导致肾痨-3（NPHP3; 604387），这是一种表型较温和的等位基因疾病。 NPHP3 突变还可导致更严重的梅克尔综合征 7（MKS7；227010）。

肾-肝-胰发育不良的遗传异质性

另请参见 RHPD2（615415），由染色体 17q11 上的 NEK8 基因（609799）突变引起。

▼ 临床特征

伊夫马克等人（1959）报道了 2 名同胞患有肾-肝-胰发育不良。 Crawfurd（1978）描述了一对兄妹，他们在出生后 24 小时内就双双因增大的多囊肾而死亡。第二个婴儿的死后组织学显示有严重的肾发育不良。两个孩子的胰腺均增大、呈结节状、囊性。 1例婴儿肝脏组织学显示门静脉纤维化伴胆管增生。此外，两人都有脾脏缺失或发育不全、心脏异常和其他部位异常。 Crawfurd（1978）注意到与 Ivemark 等人报道的同胞的表型相似性（1959），并假设一种独特的致命性先天性疾病，可能以常染色体隐性方式遗传。

伯恩斯坦等人（1987）报告了 5 名无关的受影响婴儿，其中 3 名在新生儿期死亡，其中 2 名在一岁内死亡。肾脏显示囊性发育不良、导管异常分化、肾单位分化缺陷和肾小球囊肿。肝活检显示汇管区扩大，含有许多细长或扩张的胆管，并且有小叶周围纤维化的倾向。胰腺发现包括纤维化和囊肿，实质组织减少。新生儿期幸存的 2 名儿童出现肾功能不全、慢性黄疸和胰岛素依赖型糖尿病。该表型与 Ivemark 等人报道的最为一致（1959）。然而，伯恩斯坦等人（1987）指出类似的肾脏、肝脏和胰腺异常也出现在其他综合征中，包括 9 三体、Meckel 综合征（参见 249000）、Jeune 综合征和 Saldino 和 Noonan 综合征的软骨发育不良（参见 613091）以及 II 型戊二酸血症（ 231680）。作者得出的结论是，在排除可识别的综合征后，其余的肾-肝-胰发育不良病例不一定构成同质组。

托拉等人（1996）报道了两名西班牙兄弟在出生后不久就因肾脏、肝脏和胰腺囊性畸形而死亡。两次怀孕都因羊水过少而变得复杂，而且两个孩子出生时都有波特脸。父母没有受到影响，也不知道有什么关系。婴儿尸检显示多囊性发育不良的肾脏、扩张和发育不良的胆管、扩张的胰管和多脾，与 Ivemark 等人的报告相似（1959）肾-肝-胰发育不良。

诺伊豪斯等人（1996）报道了 2 名瑞士兄弟患有肾-肝-胰发育不良。一名患者出生后不久就因肺发育不全而死亡。第二名患者在 14 个月大时出现终末期肾衰竭。肾脏显示多个囊肿和肾小球闭塞。他还患有肝纤维化，并进展为肝硬化和肝功能衰竭。胰腺功能正常，但超声显示回声增强。他在 3 岁零 9 个月时成功接受了肝肾联合移植，并在 17 岁时存活，神经系统发育正常（Bergmann 等，2008）。

施拉德等人（2007）报道了 2 名兄弟姐妹，其父母为东印度近亲，患有肾-肝-胰发育不良。一名同胞在 2 小时内死亡，另一名同胞在 18.5 周时终止妊娠。两次妊娠均因羊水过少而变得复杂。尸检显示囊性肾增大、肝导管板异常和胰腺异常。母亲曾两次怀孕，均导致自然流产。连锁分析排除了染色体 6p21 上的 PKHD1 基因（606702）。

菲斯克斯特兰德等人（2010）报道了两名挪威同胞患有先天性致命疾病，他们的父母是远亲近亲。第一个孩子宫内发育迟缓，波特面相距过远，喙状鼻，颈短，胸骨短，出生后1天因呼吸功能不全而死亡。妊娠因羊水过少而变得复杂。肺和肾发育不全，肾脏含有多个小囊肿且发育不良。胰腺肿大、纤维化，导管不规则，腺泡萎缩。肝脏出现门静脉纤维化和胆管缺乏。大脑是正常的。第二次妊娠因胎儿存在多种异常而在 16 周时选择性终止妊娠。胎儿具有与波特面相一致的畸形特征和多关节屈曲挛缩。胸部和腹部器官完全反转。显微镜检查显示肾发育不良、肝导管板畸形和胰腺发育不良，导管结构扩张，小叶分化稀少。尽管大脑基本正常，但有证据表明存在多小脑回。研究结果与 Ivemark 等人报道的肾-肝-胰腺发育不良一致（1959）。

临床变异性

大多数肾肝胰发育不良患者在围产期或婴儿期死亡。伯格曼等人（2008）报道了 Neuhaus 等人报道的其中一位兄弟的后续行动（1996）。他在 3 岁时接受了肝肾移植手术，17 岁时仍存活，神经系统发育正常。伯格曼等人（2008）还报道了一名 8 岁的越南女孩，她的表型让人想起肾-肝-胰腺发育不良。她在 3 个月时患有肾小球囊性肾病，导致终末期肾功能衰竭，在 4 岁时出现肝硬化伴胆汁淤积，需要进行肝肾联合移植。尽管胰腺外分泌和内分泌功能正常，但胰淀粉酶水平持续升高。其他特征包括完全性内翻、左足轴后多指畸形和耳前瘘管。神经系统和认知发育正常。

▼ 分子遗传学

Neuhaus 等人报道的瑞士兄弟（1996），伯格曼等人（2008）鉴定了 NPHP3 基因中 2 个突变的复合杂合性（608002.0006; 608002.0007）。一名同胞 17 岁时仍健在，神经系统发育正常。伯格曼等人（2008）还报道了一名患有该疾病的越南女孩，她具有纯合截短 NPHP3 突变（608002.0008）。她在 4 岁时接受了肾肝联合移植，并在 8 岁时存活下来。其他临床特征包括全反位、轴后多指畸形和耳前瘘管，说明了广泛的早期胚胎模式缺陷和扩大的表型。神经系统发育正常。

Fiskerstrand 等人通过纯合性作图和候选基因测序（2010）在 2 名患有致命性肾肝胰发育不良的同胞中发现了 NPHP3 基因（608002.0004）的纯合截短突变。