奥姆斯特德综合症 1； OLMS1

掌跖角化病，致残，伴有周围角化斑块 1； PPKM1

有证据表明奥姆斯特德综合征 - 1（OLMS1），也称为伴有口周角化斑块的残肢性掌跖角化病 - 1（PPKM1），是由 TRPV3 基因杂合突变引起的（607066））位于染色体 17p13 上。

▼ 说明

奥姆斯特德综合征是一种罕见的先天性疾病，其特征是双侧残损性掌跖角化病（PPK）和口周角化斑块，并伴有严重的皮损瘙痒。还报道了弥漫性脱发、手指收缩和甲营养不良。角化区域可能出现感染和鳞状细胞癌（Lin 等人，2012 年总结）。手指收缩（“pseudoainhum”）可能会发展为手指和脚趾的自动截肢（Olmsted，1927）。

奥姆斯特德综合征的遗传异质性

OLMS2（619208）是由染色体 6q23 上的 PERP 基因（609301）突变引起的。

X 连锁形式的奥姆斯特德综合征（OLMSX; 300918）是由染色体 Xp22 上的 MBTPS2 基因（300294）突变引起的。

▼ 临床特征

Olmsted（1927）报道了一名意大利裔美国男孩，他在 18 个月大时发病，5 岁时，手掌上出现对称的大块黄灰色角质斑块，被几条深裂痕分成马赛克图案。病变突然终止于手腕和手侧狭窄的红色边缘区域。手指和拇指的掌面斑块被指间关节处的横裂分开，所有手指均出现屈曲畸形，严重限制了手指的活动。手指背部非角化过度的皮肤呈紫粉色，外观几乎发绀，经常布满细小的汗滴。甲下和甲周有明显的角化过度，指甲横向和前后弯曲，形成每个手指的帽子。甲质增厚，无光泽，有横脊。足底病变与手掌的病变相似，只是程度不太明显，并且有类似的指甲变化。手脚多汗症的情况各不相同。面部病变由一排黄棕色表皮斑块组成，中间有裂隙，平行于下唇和嘴角的皮肤粘膜交界处。肛裂完全被相对的红棕色粗糙表皮斑块填满，中央有一个圆锥形的坑；直肠镜检查未发现肛管或直肠异常。肛门病变活检显示单纯角化过度。其余皮肤看起来正常，头发和牙齿似乎未受影响。在超过9个月的随访中，唯一成功的治疗方法是将受累部位长时间浸泡在温水中，然后机械去除增厚的表皮；停止治疗后几周内病变复发。在观察的第三个月期间，指间关节处的一些横裂变得更深，最终导致2个末端指骨自发截肢。没有皮肤疾病家族史。 Olmsted（1927）指出，先天性掌跖角化病中从未报道过口周和肛周区域相关的角化过度病变。

Keir（1967）描述了一名 11 岁的约旦女孩，她在 4 岁时出现足底红斑，随后出现鳞屑和严重角化过度； 7岁时，她的手掌也受到了类似的影响。最终，左第五个脚趾和后来的右第五个脚趾都被自发截肢。 11岁时的检查显示，手掌和足底有严重的、对称的、轮廓分明的角化过度，手脚收缩到了无法使用的程度。她出汗过多，最明显的是四肢，似乎也渗透到了手掌和脚掌上潮湿的角质物质中。手指甲和脚趾甲营养不良，头皮、手臂和躯干有轻度鱼鳞病。射线照片显示所有末端指骨都有一定的吸收，左侧第五脚趾缺失，右侧第五脚趾几乎完全吸收。掌跖病变组织学检查显示角质层非常厚，角化不全延伸至表面，棘层肥厚；不存在颗粒层。

阿瑟顿等人（1990）描述了一名 4 岁男孩，他是 Keir（1967）报道的约旦患者的儿子，他在 16 个月大时出现脚底角化病，并在 23 个月大时出现手掌病变。他所有的指甲都变厚并呈横向脊状。除了掌跖病变外，男孩还有一个约 2 厘米宽的棕黄色结痂斑块，位于下唇整个长度下方，包括嘴角，但朱红色除外。该斑块有红斑边界，与掌跖皮肤变化非常相似。鼻子下方也有类似的病变，但没有肛周受累。这位母亲现年 32 ，PPK 的严重程度较轻，但失去了 6 个脚趾，并患有严重的残疾。

普林等人（1984）引用 Olmsted（1927）和 Costa（1962）描述了他们所说的第三例奥姆斯特德综合征。 Wells 和 Winkelmann（1961）最初对该患者进行了研究，并认为该患者代表了肠病性肢端皮炎（201100）的病例，原因是明显的口周皮炎和脱发，但病变对口服锌治疗没有反应，并且患者的血清水平正常锌。这名 23 岁男性患者患有严重的弥漫性、进行性和跨性掌跖角化病，在手腕屈肌表面上有海星样延伸，口周角化病，四肢屈肌表面和摩擦部位有线性角化病，例如腋窝和腰部、手臂外侧毛周角化症（604093）样病变、舌头白角化症、皮肤附件异常伴先天性普遍脱发、甲营养不良、手掌和足底无汗但其他部位正常出汗。患者还被发现有一颗前臼齿缺失。据报道，其他几名家庭成员也有多颗乳牙缺失。他未受累的皮肤有些超弹性，胳膊和腿的大关节表现出惊人的松弛；一位已故的叔叔也有类似的皮肤和关节松弛，被认为患有 III 型埃勒斯-当洛斯综合征（130020）。手和脚的X光片显示全身骨质疏松症，所有手指和脚趾的远端指骨都有明显的闭锁。舌病灶活检显示粘膜下层淋巴细胞、组织细胞、浆细胞密集浸润，上皮增生、角化不全，但表皮细胞无异型性。

里弗斯等人（1985）报道了 4 名受影响的个体，跨越了 3 代的隔离残害 PPK 的家庭。受影响最严重的是一名12岁男孩，他的父亲、姑妈和祖母也受到影响。所有患者的手掌和足底均受累，并伴有手指挛缩；姑妈的嘴部造口角也持续出现裂痕，男孩的臀裂区域发红、干燥。所有患者掌跖病变的组织学结果相似，显示明显的角化过度，局灶性角化不全区域颗粒层较差；表皮仅显示轻度棘皮症，真皮显示稀疏的、主要是血管周围的淋巴浸润。所有患者均对阿维A酯有反应，治疗仅8周后，手掌和足底的病变消失，假性红斑消退；然而，口周和骶骨角化过度仍未改变。所有患者在停药后 2 周内均出现掌跖不适复发，因此均开始维持治疗。

梅沃拉等人（2005）报道了一名来自加沙的 2 岁阿拉伯女孩患有残肢 PPK 以及口周角化过度，涉及口腔、耳道、鼻孔和肛门。指甲营养不良，甲下角化过度，前面的毛发稀疏。牙齿正常，但舌和颊粘膜有白角化症。眼科检查发现左眼角膜出现点状混浊。手和手腕的X光检查以及听力检查均正常，包括骨龄。手掌皮肤的组织病理学显示银屑病样增生、颗粒减少、交替角化不全和角化过度。电子显微镜显示，在马氏层中，角质形成细胞具有发达的桥粒、增大的细胞间隙、精细分布的张力丝和大量的糖原颗粒，以及数量减少的角质透明颗粒。在稀疏区域检查的 100 根头发中，有 14 根显示出菌毛扭曲或结节性脱发型缺陷，而在正常区域的 100 根头发中未发现此类缺陷。

林等人（2012）研究了 5 名散发性奥姆斯特德综合征的中国患者，其中 1 名患者的女儿在 2 岁时死亡。所有受影响的个体都在生命的第一年出现症状。一些患者的病变较轻且有限，而另一些患者的病变则扩展至颈部、上胸部、下腹部、腹股沟皱襞和大腿内侧。头发受累情况多种多样，从伴有毛囊丘疹的普秃到稀疏的卷发。所有患者都主诉皮损处严重瘙痒，但所有患者的热感觉均正常，即使在受影响的区域也是如此，并且未检测到其他神经或感觉异常。 3例患者的角化性皮损组织病理学显示牛皮癣样增生、正向角化过度和角化不全，真皮上层有严重肥大细胞浸润。

拉雷格等人（2000）报道了 2 名没有血缘关系的男孩患有奥姆斯特德综合征。一名 7.5 岁的男孩，其父母是近亲阿尔及利亚人，该疾病从 2 岁时开始，并在 4 岁时发展为手指出现类似 ainhum 的收缩和疼痛的足底病变，导致行走困难； 7岁时，孩子就只能卧床不起。经过检查，他的皮肤呈厚厚的黄色 PPK，上面布满了多刺的角化突起和浸渍的基部。边界清楚，不那么厚，边缘有非常瘙痒的红斑。他的指甲很粗糙，呈磨砂玻璃状。他的脚趾甲部分被毁。角化病有恶臭，调查显示存在细菌和真菌感染。严重的生长迟缓导致侏儒症，骨龄延迟了4年。手掌活检标本的组织学检查显示增厚的表皮覆盖着一层厚而致密的角质层，该角质层通常是正角化的，但包括垂直的、界限分明的角化不全堆叠。颗粒细胞层一般增厚，但角化不全水平较薄或不存在。马氏层呈银屑病样增生。在基底和偶尔的基底上角化细胞内可见数个有丝分裂，并且有丝分裂指数（2.5%）大于对照样本。腋窝区域的活检显示出类似的结果，毛囊内有角化不全的角质塞。第二名患者是一名 9 岁男孩，父母为非近亲西班牙人。 6 个月大时，他出现了鳞状手掌红斑，并发展为致残性 PPK。 5岁时，手指出现类似ainhum的收缩和弯曲挛缩；没有看到截肢。临床检查发现有厚厚的、有裂缝的 PPK，边界清晰，延伸到脚后跟。肛周红角化症和腹股沟皱襞间擦烂自2岁起就已出现，鼻周和唇下也可见病变。生长迟缓，残疾程度为中度。

临床变异性

杜夏特莱等人（2014）报道了一名 5 岁女孩出生时脚趾皮肤浅层剥落。她一岁开始走路后，足底角化症开始出现，最初只出现在压力点，但逐渐扩展到大部分足底表面。至少从 3 岁起，她的足底角化病就伴随着手、脚和耳朵的剧烈瘙痒、烧灼痛、红斑和发热。这些发作由热引发并与静脉扩张相关，与红热痛一致（见 133020）。由于脚部极度疼痛，患者用手和膝盖行走，导致轻度掌角皮病，从3岁起就开始使用轮椅。其他特征包括出汗增多、指甲变薄、头发细、干燥、卷曲且难以打理。头发的显微镜检查显示表面不规则，在偏光显微镜下没有特定的异常。皮肤活检显示表皮增生，伴有角化过度、角化不全、肉芽肿增多和乳头状瘤病。

拉雷格等人（2000）根据他们的报告回顾了 20 例奥姆斯特德综合征病例，其中包括 18 例之前发表的病例和 2 例新病例，均为无关的男孩。对其中 1 名男孩的皮肤活检进行的检查显示，该疾病与表皮过度增殖有关，包括电子显微镜检查显示大量中心粒、组织学检查显示有丝分裂计数增加以及组织化学分析显示银染核仁组织区（AgNOR）数量增加。 20 名患者均出现 PPK，并且总是感到疼痛和致残，其中 12 例报告有自发性自动截肢或手指类似收缩的情况；其他患者的手指根部有环形裂缝。相关的指甲营养不良几乎总是存在。 19 例存在红斑角化性鳞状口周病变，12 例伴有间擦性皮肤病；拉雷格等人（2000）指出，缺乏口周和间擦病变的女性患者（Keir, 1967）生下了一个患有经典 OLMS 的男孩（Atherton 等，1990）。 5 名患者在出生时出现症状，其余病例在 2 周至 30 岁时出现症状。 5 名患者出现毛囊角化症，2 名患者伴有弥漫性脱发；另外4名患者也出现脱发。 3名患者的主要症状为瘙痒。 20 名患者中有 13 名患有纯粹的皮肤疾病。其余 7 名患者的其他关联包括 4 名患者生长迟缓，其中 3 名是侏儒。 3 名患者出现主要关节松弛，其中 2 名患者出现严重松弛，2 名患者出现角膜异常。尽管最初的奥姆斯特德患者（Olmsted，1927）患有精神运动迟缓，但随后报告的 19 例患者智商均正常。拉雷格等人（2000）指出 OLMS 可能导致癌症的发生：1 名患者患有 3 处鳞状细胞癌，分别在 26 岁时发生在手掌、38 岁时发生在脚趾、39.5 岁时发生在手背。

梅沃拉等人（2005）回顾并列出了 32 例已发表的奥姆斯特德综合征病例，指出四肢不同部位（手掌和足底除外）和间擦区域的非口周角化病变经常被提及，此类病变表现为线状、条纹状。如角化过度和毛囊角化样角化丘疹。 22% 的受影响个体出现眼部病变，其中 2 人出现严重角膜受累。据报道存在高音听力损失和先天性聋哑症，以及关节松弛。 25% 的患者存在身体发育迟缓，而精神发育迟滞被提及两次。复发性细菌和/或念珠菌感染（主要发生在角化区域）很常见。一些患者出现骨质疏松症和/或手足骨质溶解。 2例在PPK区域发生鳞状细胞癌。 2个家族有部分皮肤表达奥姆斯特德综合征，其中一些受影响的个体没有表现出口周受累。

▼ 遗传

阿瑟顿等人（1990）报道了一个家庭，其中有明显的奥姆斯特德综合征从母亲传给儿子，这与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lin 等人对一名患有奥姆斯特德综合症的 9 岁中国女孩及其未患病的父母进行了研究（2012）进行了全基因组全外显子组测序，并鉴定出 TRPV3 基因（G573S; 607066.0001）中存在杂合错义突变，该突变存在于患者身上，但不存在于她的父母身上。对另外 5 名中国奥姆斯特德综合征患者的编码外显子和侧翼内含子序列进行筛查，结果显示 3 名患者为 G573S 突变杂合，1 名患者为 G573C 突变（607066.0002），1 名患者为 W692G 突变（607066.0003）。在 5 名可获得父母 DNA 的患者中，这些突变被证实是从头发生的，而在 216 名种族匹配的对照者中没有发现任何突变。

在一名患有奥姆斯特德综合征和红热痛的女孩中，SCN9A 基因（603415）和 4 个先天性厚甲症（见 167200）相关角蛋白基因突变呈阴性，Duchatelet 等人（2014）进行了全外显子组测序，并鉴定了 TRPV3 基因中的从头杂合错义突变（L673F; 607066.0004）。在她的父母或 100 名对照者、253 个内部外显子组或来自 NHLBI 外显子组测序项目的 6,503 名个体中均未发现该突变。杜夏特莱等人（2014）承认奥姆斯特德综合征和红热痛在该患者身上可能是巧合的；然而，由于 TRPV3 基因与皮肤炎症和伤害性信号传导有关，因此他们认为红热痛症状可能是由 L673F 突变引起的。

排除研究

Mevorah 等人对一名患有奥姆斯特德综合症的 2 岁阿拉伯女孩进行了研究（2005）对先前与残肢性掌跖角化病发病机制有关的基因的编码区和外显子-内含子边界进行了测序，包括 KRT1（139350）、GJB2（121011）、SLURP1（606119）和 LOR（152445），但没有检测到任何致病序列改变。