骨关节炎易感性 1; OS1

OA
骨关节炎
女性特有的髋骨关节炎，易感

有证据表明对骨关节炎 - 1（OS1）的易感性是由染色体 2q32 上的 FRZB 基因（605083）的变异赋予的。

▼ 说明

骨关节炎（OA）是一种关节退行性疾病，其特征是透明关节软骨退化和软骨下骨硬化重塑（Meulenbelt 等，2006）。临床问题包括疼痛和关节僵硬，通常会导致严重残疾和关节置换。骨关节炎对特定关节表现出明显的偏爱；它最常见于髋关节、膝关节、腰椎和颈椎，以及手的远端指间关节和第一腕掌骨（拇指根部）和近端指间关节；然而，骨关节炎患者可能有一个、几个或全部这些部位受到影响（Stefansson 等，2003）。据保守估计，超过70%的美国65岁人口受到该病的影响，反映出其年龄依赖性。

骨关节炎易感性的遗传异质性

骨关节炎的易感性与其他基因的变异有关：OS2（140600）与染色体 2p24 上的 MATN3 基因（602109）的变异有关； OS3（607850），染色体 9q22 上的 ASPN 基因（608135）发生变异；和 OS5（612400），染色体 20q11 上的 GDF5 基因（601146）发生变异。

其他骨关节炎易感位点已定位到染色体 2q33（OS4; 610839）和 3p24（OS6; 612401）。

▼ 遗传

长期以来，人们一直认为骨关节炎是最常见的关节炎形式，是遗传性的。例如，Stecher（1955）提出了 Heberden 结点（140600）的遗传，这是 OA 的常见表现，Kellgren 等人也提出了这一点（1963）和劳伦斯等人（1983）报告了研究。凯尔格伦等人（1963）发现遗传因素在 65 岁之前与 Heberden 结节相结合的全身性骨关节病中具有明显的重要作用。

在一项骨关节炎遗传学研究中，Spector 等人（1996）对英国 130 名同卵双胞胎和 120 名异卵双胞胎（年龄在 48 岁至 70 岁之间）的手部和膝盖的 X 光片、Heberden 结节的存在以及疼痛评估进行了比较。作者计算出，在这组女性中，遗传因素对这种疾病的影响为 39% 至 65%。卡普里奥等人（1996）证实了 Spector 等人的结果（1996）适合女性，但不适合男性。

为了调查中年和老年发病的常见 OA 类型的遗传，Felson 等人（1998）研究了 1967 年至 1970 年和 1992 年至 1993 年弗雷明汉（马萨诸塞州）研究队列成员（父母）以及 1993 年至 1994 年弗雷明汉后代研究中成年子女的手部和膝部 X 光照片。使用 Kellgren 和 Lawrence 量表对评估 OA 的膝关节 X 光片进行分级。总共研究了 337 个核心家庭，其中有 2 个父母和至少 1 个生物学后代。在父母中，拍手部X光片时的平均年龄为61.2，拍膝部X光片时的平均年龄为72.8，这些数据大多是在后来的检查中获得的。后代拍 X 光片时的平均年龄为 53.9 岁。使用标准化残差，亲代-后代和同胞-同胞相关性范围为 0.115 至 0.306。在分离分析中，检验无家族聚集、无家族遗传或仅孟德尔基因假设的模型均被拒绝（每个模型的 P 均小于 0.001）。最佳拟合模型是具有孟德尔遗传模式和残留多因素成分的混合模型。孟德尔隐性模型提供了最佳拟合。

▼ 发病机制

Lin 等人注意到 IHH（600726）是软骨细胞中主要的刺猬（HH）配体（2009）检查了 HH 靶基因 GLI1（165220）、PTCH（601309）和 HHIP（606178）在人类骨关节炎样本和手术诱导骨关节炎小鼠关节软骨中的表达，发现 HH 靶基因的表达显着增加基因。在转基因小鼠中，软骨细胞中较高水平的 HH 信号导致更严重的骨关节炎表型。对小鼠和人类软骨外植体中的 HH 信号进行药物或基因抑制可减轻骨关节炎的严重程度；该过程似乎是由 RUNX2（600211）通过调节 ADAMTS5（605007）表达来介导。林等人（2009）得出结论，hedgehog 信号在骨关节炎中被激活，其调节可以减轻疾病的严重程度。

▼ 测绘

洛夫林等人（2002）发现了髋骨关节炎与 2q 染色体连锁的证据：连锁集中在染色体 2q31.1 上的标记 D2S2284，在 378 个受影响的同胞对家族中，该标记的最大 MLS 为 1.6。

异质性

查普曼等人（1999）对骨关节炎易感位点进行了两阶段全基因组扫描，使用了 481 个家族，每个家族至少包含 1 个受影响的同胞对。第一阶段包含 272 个微卫星标记和 297 个家族，涉及覆盖 23 条染色体的稀疏图谱，间隔约为 15 cM。 16 个标称 P 等于或小于 0.5 时显示连锁证据的标记进入第二阶段，另外还有 184 个家族。第二阶段证实了 11q 标记连锁的证据。然后输入该区域的其他标记以创建更密集的地图。他们在 D11S901 处获得的最大单点 Lod 得分为 2.40（p = 0.0004），在标记 D11S1358 和 D11S35 之间获得的最大多点 Lod 得分为 3.15。 481 个家庭中的 196 个子集（包括受影响的女性同胞对）产生的标记 D11S901 的校正 Lod 得分为 2.54（p = 0.0003），有证据表明连锁延伸到该标记附近 12 cM。当他们对受影响的男性同胞对进行分层时，没有证据表明与 11 号染色体存在连锁。数据表明，特发性骨关节炎的女性特异性易感基因位于 11q。

洛夫林等人（2002）对先前通过全基因组连锁扫描建议的 6 号染色体上的原发性髋骨关节炎易感位点进行了更精细的连锁图谱（Loughlin 等人，1999）。洛夫林等人（2002）对 378 个英国白种人家庭的 26 个 6 号染色体标记进行了基因分型，每个家庭都有 2 个或更多的同胞，这些同胞曾因原发性 OA 接受过 1 次或多次全髋关节置换术。标记 D6S1573 的最高 2 点 Lod 得分为 2.3，而最大多点 Lod 得分（MLS）为 2.8，位于由标记 D6S452 和 509-8B2 定义的 11.4 cM 间隔，这两个标记从 6p 对应到 70.5 至 81.9 cM 之间端粒位于 6p12.3-q13。按性别分层显示，146 个女性全髋关节置换术家族完全解释了这种联系，标记 D6S1573 的最高 2 点 lod 得分为 4.6，11.4 cM 区间的 MLS 为 4.0，而 83 个男性全髋关节置换术家族完全解释了这种联系。替代家庭与此间隔无关。由于 COL9A1 基因（120210）恰好位于连锁区间内，Loughlin 等人（2002）在来自女性全髋关节置换术家族的 146 名先证者和 215 名年龄匹配的无关女性对照中，从 COL9A1 内鉴定出 20 个常见的单核苷酸多态性（SNP）并进行了基因分型。没有任何 SNP 等位基因或基因型与 OA 相关，先证者和对照之间常见 SNP 单倍型的频率没有显着差异。这项全面的关联分析没有产生任何支持 COL9A1 作为主要 OA 易感基因座的证据。

马布奇等人（2006）描述了一个患有与髋臼发育不良相关的家族性髋关节骨关节炎的日本大家庭（142700）。他们将表型对应到染色体 13q22。

▼ 分子遗传学

Loughlin 等人利用微卫星靶向跨越 2q23-q32 区域的 8 个候选基因，这些基因在骨骼发育或稳态中具有已知的作用（2004）在所有先证者中发现髋骨关节炎与 TNFAIP6（600410）基因有关，在女性先证者中与整合素 α-6（ITGA6; 147556）基因和 FRZB 基因有关。然而，基因分型显示 TNFAIP6 中的非同义 SNP 缺乏关联，而 FRZB 中的 SNP 导致 C 末端的 arg324 变为甘氨酸（R324G；605083.0001），与女性先证者的髋骨关节炎相关（p = 0.04））。这种关联在一个孤立的女性髋关节病例队列中得到了证实。此外，编码 FRZB、R324G 和 arg200 中 2 个高度保守的精氨酸残基替换为 trp（R200W；605083.0002）的单倍型是原发性髋 OA 的一个强危险因素，优势比为 4.1（p = 0.004）。 FRZB 蛋白是 wingless（WNT）信号传导的可溶性拮抗剂。具有 R324G 取代的变体 FRZB 蛋白在体外拮抗 WNT 信号传导的能力减弱。洛夫林等人（2004）得出结论，FRZB 内的功能多态性赋予女性髋部 OA 的易感性，并暗示 WNT 信号通路与该疾病的发病机制有关。

关联待确认

赫希等人（1998）根据巴尔的摩老龄化纵向研究引用了骨关节炎的家族聚集性。研究的队列是从社区环境中抽取的一组志愿者，并且在不考虑骨关节炎状况的情况下进行确定。在 4 个明显不相关的家族中发现了 II 型胶原基因（120140.0003）的 arg519-to-cys 突变，这些家族具有与轻度软骨发育不良相关的显性遗传性全身性骨关节病的独特模式（604864）。这导致了 Prockop 等人的建议（1990）认为影响较温和的 COL2A1 基因缺陷可能与散发性全身骨关节病有关。作为 COL2A1 基因与骨关节病关联研究的初步，Meulenbelt 等人（1996）确定了分布在不相关的荷兰白种人群体中整个 COL2A1 基因（跨度 23.6 kb）上的 RFLP 的等位基因频率和成对连锁不平衡。他们的数据表明，涉及 COL2A1 基因的疾病相关人群研究应包括至少 4 个 RFLP，以获得 98% 可能出现的单倍型。

在鹿特丹的一项基于人群的队列研究中（Meulenbelt 等，1999），研究了放射学骨关节炎（ROA）与 COL2A1 基因特定单倍型的关系（120140）。对 55 至 70 岁受试者的膝盖、臀部、手和脊柱的 X 光片进行评分，以确定是否存在 ROA。病例有3个或以上联合组的ROA；来自同一人群的对照在少于 3 个联合组中具有 ROA。穆伦贝尔特等人（1999）发现特定的 COL2A1 单倍型似乎倾向于普遍性 ROA。

伯金克等人（2003）在鹿特丹研究中，在由 1,483 名 55 岁及以上个体组成的大型人群队列中，研究了由 RFLP PvuII 和 XbaI 定义的 ESR1（133430）单倍型与膝关节放射学骨关节炎之间的关联。鉴定出三种不同的单倍型等位基因：px、PX 和Px。 PX 等位基因与放射学膝骨关节炎患病率增加相关，调整后的杂合子比值比为 1.3，纯合子比值比为 2.2。对男性和女性的单独分析显示相似的风险估计。

Fytili 等人在一项由 158 名希腊特发性膝盖骨关节炎患者和 193 名对照者组成的病例对照队列中进行了研究（2005）研究了 ESR1、ESR2（601663）和雄激素的 -1174（TA）n、1092+3607（CA）n 和 172（CAG）n 的长（L）和短（S）等位基因分别是受体（313700）基因。当根据各种危险因素调整比值比时，我们发现，ESR2 和 AR 基因为 LL 基因型的女性患骨关节炎的风险显着增加（分别为 p = 0.002 和 0.001）。

Mototani 等人在 2 个孤立的日本人群中，总计 428 名骨关节炎（OA；165720）患者和 1,008 名对照者（2005）发现髋部 OA 与 CALM1 基因中的 -16C-T 启动子 SNP（rs12885713）之间存在显着关联。功能分析表明-16T 等位基因在体外和体内降低了 CALM1 转录。 CALM1在培养的软骨细胞和关节软骨中表达，并且在OA中表达增加。软骨形成细胞中 CALM1 的抑制会降低主要软骨基质基因 COL2A1（120140）和 AGC1（155760）的表达。本谷等人（2005）表明 CALM1 的转录水平可能通过调节软骨形成活性与髋部 OA 的易感性相关。

马尔等人（2006）试图鉴定与 OA 相关的新调控基因多态性。他们的策略包括对 6 名 OA 患者和 6 名年龄匹配的健康对照者的外周血单核细胞进行初步转录组分析。对这些基因的 5-prime 区域中的等位基因表达失衡和潜在的调节 SNP 进行筛选。为了建立疾病关联，在更大的队列中测试了与差异表达相关的不同启动子 SNP 分布。该方法产生了 26 个在患者和对照之间差异表达的候选基因。虽然 BLP2（610014）和 CIAS1（606416）似乎是反式调节的，正如不存在等位基因表达失衡所表明的那样，但等位基因失衡的存在证实了 RHOB（165370）和 TXNDC3（607421）的顺式调节机制。开/关切换建议对 TXNDC3 进行额外的反式调节。对于 RHOB 和 TXNDC3，Mahr 等人（2006）证明了 5-prime SNP 和 OA 之间存在统计学上显着的关联，暗示了调节功能。

Moos 等人描述了 OA 中 IL1 位点（147760）内的调节基因多态性（2000）和 Meulenbelt 等人（2004）与该疾病有关。

斯佩克特等人（2006）对 335 名膝骨关节炎女性患者和 335 名无症状且放射学阴性女性对照的 25,000 多个 SNP 进行了全基因组关联分析。与膝骨关节炎风险最密切相关的标记（p 小于 10（-3））是 LRCH1 基因（610368）内含子 1 中的 C/T 多态性（rs912428）。与对照组相比，在原始组和 2 个孤立的男性和女性病例对照样本组中，T 等位基因的频率持续增加了 40%。结合所有 3 个数据集，膝骨关节炎的总体 OR 为 1.45（p 小于 0.0005）。

江等人（2008）对来自中国、日本和希腊人群的总共 1,145 名膝骨关节炎患者和 1,266 名对照组的 LRCH1 SNP rs912428 进行了基因分型，发现这 3 个人群的膝骨关节炎和对照组之间的基因型或等位基因频率没有显着差异。对先前发表的 6 项研究的荟萃分析发现 LRCH1 与膝骨关节炎之间没有显着关联。

本谷等人（2008）分析了 368 名膝骨关节炎患者和 323 名对照者的 44 G 蛋白偶联受体（GPCR）候选基因中的 SNP，并在 LPAR1 基因（602282）的启动子区域中鉴定了一个 SNP（rs10980705; -2820G-A），显示与疾病显着相关（未校正 p = 2.6 x 10（-5）；比值比，2.3）。滑膜细胞系的转染研究表明，带有 A 等位基因的 LPAR1 启动子由于与 AP1 的结合亲和力更强，导致 LPAR1 表达增加（JUN; 165160）。

斋藤等人（2010）分析了 397 名日本膝骨关节炎患者和 437 名对照者 EPAS1 基因（603349）中常见 +18C-T SNP（rs17039192）的等位基因频率，发现 rs17039192 与膝骨关节炎显着相关（p = 0.013；赔率比率 = 1.44）。对软骨形成和非软骨形成细胞的研究表明，易感性等位基因（+18C）在软骨形成细胞中显示出较高的启动子活性，但在非软骨形成细胞中则不然，这证实了软骨细胞中 EPAS1 反式激活的增强与人类骨关节炎相关。