5 型高 IgM 免疫缺陷； HIGM5

高 IgM 综合征 5

常染色体隐性遗传性免疫缺陷伴高 IgM 5 型（HIGM5） 是由染色体 12q23-q24 上编码尿嘧啶 DNA 糖基化酶（UNG; 191525） 的基因纯合或复合杂合突变引起的.1.

▼ 说明

高 IgM 综合征是一种以血清 IgM 浓度正常或升高为特征，且血清 IgG、IgA 和 IgE 浓度低或缺失的疾病，表明类别转换重组（CSR） 过程存在缺陷。

有关高 IgM 免疫缺陷遗传异质性的讨论，请参阅 HIGM1（308230）。

▼ 临床特征

今井等人（2003） 研究了来自法国和日本的 3 名无血缘关系的患者，其表型类似于 HIGM2（605258），包括对细菌感染的易感性、淋巴组织增生、血清 IgM 浓度升高以及血清 IgG 和 IgA 浓度显着降低，但 AICDA 没有突变基因（605257）。与 AICDA 缺陷一样，这种形式的 HIGM（称为 HIGM5）的特点是目标开关区域的裂解缺陷。使用抗 CD40（109535） 或使用可溶性 CD40LG（300386） 加 IL4（147780） 激活后，患者 B 细胞无法进行 CSR。该表型与 Ung -/- 小鼠中观察到的相似，尽管 CSR 缺陷更严重。所有患者的 T 细胞数量和功能均正常，并成功接受静脉注射免疫球蛋白治疗。

▼ 遗传

HIGM5 作为常染色体隐性遗传（Imai et al., 2003）。

▼ 发病机制

今井等人（2003） 提出了 CSR 和体细胞超突变（SHM） 模型，其中 AICDA 将目标 DNA 中的胞嘧啶脱氨基为尿嘧啶（例如，在免疫球蛋白开关或可变区中），然后通过 UNG 去除尿嘧啶。 UNG 基因突变与 CSR 的严重损害以及 SHM 的偏向模式相关，从而导致 HIGM5。

▼ 分子遗传学

Imai 等人报告了 3 名患有 HIGM5 的患者（2003） 鉴定出 UNG 基因中的 4 个突变（191525.0001-191525.0004）。所有 4 个突变均发生在 UNG 蛋白的催化结构域内。 RT-PCR 在对照和患者 B 细胞系中检测到 UNG 的线粒体形式和核形式，尽管核形式仅在 2 名患者中微弱表达。使用针对 UNG N 端调节域和 C 端催化域的抗体进行的免疫沉淀和免疫印迹分析显示，所有 3 名患者均不表达，表明突变导致蛋白质不稳定。