原发性纤毛运动障碍，14； CILD14

原发性纤毛运动障碍，14，伴或不伴反位

有证据表明原发性纤毛运动障碍 14（CILD14）是由染色体 3q26 上的 CCDC39 基因（613798）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

原发性纤毛运动障碍-14（CILD14）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是与纤毛内动力蛋白臂缺陷和轴索紊乱相关的反复呼吸道感染（Merveille 等，2011）。

有关原发性纤毛运动障碍的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 CILD1（244400）。

▼ 临床特征

梅尔维尔等人（2011）报告了 19 个不相关的 CILD14 家庭，其主要特征是慢性上呼吸道和下呼吸道感染。此外，9 例（41%）患者有独处，10 例（45%）有逆位，3 例（14%）有异位。其中两例异位症病例记录有多脾症，与艾维马克综合征一致。四名受影响的男性患有少弱精子症。 1 名个体呼吸纤毛的电子显微镜显示，所有纤毛切片均不存在内动力蛋白臂。还有轴丝紊乱的证据，包括与中心对移位、中心对缺失或多余中心对相关的错误定位的外周双联体。透射电子显微镜显示内动力蛋白臂、连接蛋白连接和径向辐条有缺陷，但外动力蛋白臂正常。 GAS8（605178）存在异常定位，这在 CCDC39 缺陷细胞的细胞质和纤毛基底中得到证实。光学显微镜显示纤毛运动障碍或无运动，其跳动模式的特征是轴丝僵硬和快速、闪烁的运动幅度减小。该表型与 CCDC40（613799）突变引起的原发性纤毛运动障碍 15（CILD15; 613808）没有区别，后者也显示 GAS8 和 CCDC39 纤毛缺失（Becker-Heck et al., 2011）。

安东尼等人（2013）报道了 37 个因 CCDC39 或 CCDC40 基因双等位基因突变而患有原发性纤毛运动障碍的家庭。表型无法区分。所有患者均具有典型的 PCD 表型，并伴有“径向辐条缺陷”。包括反复呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、中耳炎和年龄依赖性支气管扩张。大多数患者在新生儿早期就出现呼吸困难。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。在 1 个样本子集中，43%（CCDC39）和 36%（CCDC40）的纤毛横截面存在外部微管双联体的紊乱，主要涉及外周微管双联体的易位，以及无中心或缺失的微管中央对。 69%（CCDC39）和 90%（CCDC40）的纤毛横截面不存在内动力蛋白臂。外部动力蛋白臂自始至终都很明显。对纤毛鼻刷活组织检查的高速视频分析表明，大多数纤毛是静态的或表现出僵硬、僵化和无效的搏动模式。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力蛋白臂（IDA）和微管解体缺陷”。

▼ 分子遗传学

Merveille 等人在 50 个不相关的家庭中，有 19 个（38%）患有原发性纤毛运动障碍（2011）在CCDC39基因中鉴定了14种不同的明确的功能丧失突变（参见，例如，613798.0001-613798.0004）。突变以纯合或复合杂合状态发生，符合常染色体隐性遗传。受影响个体的呼吸细胞显示 CCDC39 免疫染色缺失。在另外 24 名无轴丝紊乱的原发性纤毛运动障碍患者或 216 名散发性异位症病例中未发现 CCDC39 突变。

安东尼等人（2013）应用 CCDC39 和 CCDC40 基因的桑格测序和全外显子组测序，在 54 个不相关的原发性睫状体家族中的 37 个（69%）受影响成员中鉴定出 CCDC39 基因中的 12 个不同突变和 CCDC40 基因中的 13 个不同突变。运动障碍和“径向辐条缺陷”。这些突变在大型对照数据库中不存在，与家族中的疾病分开，并且预计会导致蛋白质过早截短，可能与无义介导的 mRNA 和蛋白质功能完全丧失有关。任一基因的特定区域都没有突变聚集，这表明蛋白质在任何点的终止都会导致相同的有害功能障碍。

Tang 等人在 30 名因鞭毛多种形态异常（生精失败，见 258150）而患有不孕症的无血缘关系的汉族男性中（2017）进行了全外显子组测序和 aCGH 测定，并鉴定了 1 名患者 CCDC39 基因框内缺失的纯合性。未报告是否存在与原发性纤毛运动障碍相关的其他特征。

▼ 动物模型

梅尔维尔等人（2011）描述了古英国牧羊犬（Bobtails）中的 CILD14 由 Ccdc39 基因中的纯合截短（R96X）突变引起。对受影响狗的呼吸道上皮细胞培养物进行鼻腔和气管活检以及透射电子显微镜检查，证实了纤毛缺陷，包括中央动力蛋白臂缺失或偏心。受影响男性的精子表现出少弱精子症，分别有 33% 和 20% 的精子出现中段狭窄和鞭毛缩短。