耳聋，常染色体隐性遗传 1A； DFNB1A

耳聋、DIGENIC、GJB2/GJB6，包括
耳聋、DIGENIC、GJB2/GJB3，包括

有证据表明常染色体隐性耳聋-1A（DFNB1A）是由 GJB2 基因（121011）的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码间隙连接蛋白 connexin-26（CX26）），位于染色体 13q12 上。

常染色体显性耳聋-3A（DFNA3A; 601544）是一种等位基因疾病。另请参见 DFNB1B（612645），它是由染色体 13q12 上的 GJB6 基因（604418）突变引起的。

▼ 临床特征

斯科特等人（1995）研究了一个患有常染色体隐性耳聋的高度近亲繁殖的贝都因家族。这个家庭属于大约 200 年前由一名阿拉伯贝都因男性创立的部落，他从埃及移民到当时的巴勒斯坦南部地区。他与当地一名妇女结婚，育有 7 个孩子，其中 5 个活到成年。自第三代以来，近亲结婚一直是该部落的规则。该部落当时已是第七代，约有 3,000 人，他们都居住在以色列的一个地理区域，与其他贝都因社区分开。部落内的出生率很高，一夫多妻制很常见。在过去的一代人中，有80人患有先天性耳聋；所有受影响的人都是创始人 5 个成年儿子中 2 个的后裔。耳聋是严重的语前神经感觉听力损失，所有频率的听力阈值都急剧升高。所有聋哑人的表型均正常，没有外耳异常、视网膜病变或肾脏缺陷，并且智力均正常。

程等人（2005）指出，777 名无亲属关系的听力损失儿童中有 4% 的医疗记录列出了导致耳聋的环境原因，并且在病因不明的儿童中，11% 被发现患有 GJB2/GJB6 突变。用于检测功能性外毛细胞的耳声发射测试发现 76 名儿童（10%）的发射呈阳性，与听神经病一致。其中 5 名听神经病患者为 GJB2 基因突变纯合子或复合杂合子。程等人（2005）表明，由于 GJB2 突变导致功能性间隙连接的缺乏并不一定会破坏所有外毛细胞的功能。

在 Dodson 等人的一项调查中（2011），由于 GJB2 和/或 GJB6 基因突变而患有 DFNB1 的 235 名受访者中，有 127 名（54%）报告前庭功能障碍，而 61 名无 DFNB1 耳聋的对照组中有 25 名（41%）报告前庭功能障碍（p 小于 0.03）。大多数患有眩晕的 DFNB1 患者必须躺下才能消退，48% 的患者报告眩晕干扰了日常生活活动。截短突变病例报告的眩晕病例明显多于非截短突变病例，并且还与头晕家族史相关。多德森等人（2011）得出的结论是，前庭功能障碍在 DFNB1 耳聋中比以前认识到的更为常见。

施门蒂等人（2008）招募了 95 名患有听力损失的婴儿，对这些婴儿的 Cx26 两个外显子进行了测序，并在一项比较患有和不患有连接蛋白相关听力损失的婴儿的研究中检测了 Cx30 缺失。 82名接受新生儿筛查的婴儿中，12名婴儿通过； 3 人患有连接蛋白相关的听力损失。患有和不患有连接蛋白相关听力损失的婴儿在新生儿听力筛查通过率、新生儿并发症或听力损失严重程度方面没有差异。施门蒂等人（2008）指出，并非所有患有连接蛋白相关听力损失的婴儿都会无法通过新生儿听力筛查。家族史与连接蛋白相关的听力损失显着相关。

▼ 遗传

Stevenson 和 Cheeseman（1956）报道的相当常见的类型谱系提供了至少 2 种非等位基因、隐性、表型无法区分的先天性耳聋存在的直接遗传证据。在 32 名遗传性聋人的遗传性聋人交配中，只有 5 人都是聋哑儿童。由此，作者得出结论，隐性先天性耳聋可能有 6 个孤立的位点，假设每个位点的突变基因具有相似的频率。参见 Slatis（1957）的评论。

钟等人（1959）也支持先天性耳聋的多种隐性形式的概念。

Fraser（1964）估计，一半的严重儿童耳聋是由简单的孟德尔遗传引起的，其中 87% 是常染色体隐性遗传。

通过巧妙的数学分析，Morton（1960）得出结论，隐性遗传导致了 68% 的先天性耳聋，35 个基因座中任何一个的纯合性都可以导致这种表型，并且 16% 的正常人群是先天性耳聋基因的携带者。耳聋。另见莫顿（1991）。

Muhlmann（1930）报道了一个例子，其中有 2 名先天性耳聋患者，显然患有常染色体隐性遗传病，因为每例患者的父母都是近亲结婚，并且有一个同胞也受到影响，他们结婚后只生了听力正常的孩子。

门格尔等人（1969）提出了一个有启发性的谱系，其中两个先天性耳聋的父母生下了听力正常的后代。一位家长来自门诺派团体，患有许多隐性先天性耳聋病例。另一位家长来自阿米什群体，该群体中也有几位明显患有隐性遗传性先天性耳聋的人。

马琼德等人（1989）研究了印度 25 个大谱系的 133 个核心家庭的语前耳聋遗传学。分离分析揭示了一个语前耳聋模型，提示存在不连锁的双等位常染色体位点。当且仅当个体在两个基因座都是隐性纯合时才会受到影响。

在以色列，布朗斯坦等人（1991）研究了父母双方都有先天性耳聋的家庭。在111对可能是隐性耳聋且至少有1个孩子的夫妇中，有12对只有聋哑孩子，5对同时有聋哑和听力孩子。整个群体中隐性耳聋基因座的数量估计为 8 或 9 个。同一犹太群体（塞法迪人、东方人或阿什肯纳兹人）内的交配估计有 6.7 个基因座，而种族间交配估计有 22 个基因座。遗传咨询研究的结论是，来自不同种族的聋哑配偶比来自同一种族的聋哑配偶生出聋哑孩子的风险更小。

▼ 测绘

吉尔福德等人（1994）使用高度多态性微卫星标记对来自突尼斯的 2 个患有严重语前耳聋的近亲家庭进行了连锁分析。 13q 染色体（D13S175）上的标记在 theta = 0.01 处发现最大 2 点 lod 得分为 9.88。还观察到与着丝粒周围 13q12 位点 D13S115 和 D13S143 的连锁（Guilford 等人（1994）将这种疾病称为非综合征性隐性耳聋，并使用基因符号 NSRD1。）

柴布等人（1994）研究了一个患有常染色体显性神经感觉性耳聋的法国血统家庭。耳聋为中度至重度，舌前发病，主要影响高频。通过连锁分析，他们将该疾病定位到染色体 13q（D13S175 处的多点最大 lod 得分为 4.66）。研究结果表明，候选基因的不同突变可能导致显性或隐性神经感觉性耳聋。这种情况，根据特定突变的性质，具有相同疾病的显性和隐性形式，在由于 COL7A1 基因突变（120120）引起的营养不良性大疱性表皮松解症和由于视紫质基因突变引起的色素性视网膜炎（ RHO；180380），以及由于 CLCN1 基因突变导致的先天性肌强直（118425），仅列出 3 个例子。

Maw 等人通过对 18 个新西兰和 1 个澳大利亚非近亲亲属进行的连锁研究，这些亲属患有非综合征性先天性感音神经性耳聋，且谱系结构符合常染色体隐性遗传（1995）发现与 13 号染色体上的标记 D13S175、D13S143 和 D13S115 存在连锁。这一发现表明 DFNB1 基因座可能对白种人群体中的常染色体隐性神经感觉性耳聋做出重要贡献。虽然所测试的 3 个标记位点中的任何一个都没有统计学上显着的异质性证据，但 19 个家族中有 9 个表现出标记单倍型与耳聋的共分离。在这 9 个家族中，在同胞内部（4 个家族）和代际之间（2 个家族）观察到表型变异，这表明 DFNB1 基因座的某些基因型具有可变表达性特征，这表明等位基因异质性。

斯科特等人（1995）表明，高度近交的贝都因家族中的非综合征性常染色体隐性耳聋与染色体 13q12 相关。 Brown 等人在 27 个患有非综合征性隐性耳聋的巴基斯坦裔家庭中的 1 个中（1996）发现与 13 号染色体上的 DFNB1 基因座连锁。对 13q 着丝粒周围区域中的标记进行单倍型分析表明存在重组事件，该重组事件将 DFNB1 对应到标记 D13S175 附近和 D13S143 附近。在勘误表中，作者指出，进一步的分析将 D13S143 置于 D13S175 的远端而不是近端，因此 DFNB1 基因座可能位于 D13S143 的近端，正如 Scott 等人所建议的那样（1995）。

加斯帕里尼等人（1997）在总共48个孤立的地中海家族中对与DFNB1连锁的4个微卫星标记进行了遗传连锁研究，其中分别有30个和18个是意大利和西班牙血统。他们得出的结论是，DFNB1 在 79% 患有非综合征性神经感觉常染色体隐性遗传性耳聋的地中海家庭中发挥了作用。

▼ 分子遗传学

凯尔塞尔等人（1997）在 3 个患有与 13q11-q12 相关的常染色体隐性非综合征性感音神经性耳聋家族的受影响成员中，发现了 GJB2 基因（121011.0002）的纯合突变（Brown 等人，1996）。通过免疫组织化学染色，Kelsell 等人（1997）证明CX26在人类耳蜗细胞中具有高水平表达。

德诺耶尔等人（1999）研究了来自 104 个家庭的 140 名患有不同程度感音神经性听力损失的儿童。 88 个患有语前耳聋的家庭中有 43 个（49%）存在 CX26 突变，而 16 个患有语后耳聋的家庭中没有一个存在 CX26 突变。 CX26 相关性耳聋从轻度到重度不等，并与倾斜或平坦的听力曲线以及放射学正常的内耳相关。在接受测试的 16 例病例中，有 11 例的听力损失并未进展，并且同胞之间耳聋严重程度的差异很常见。德诺耶尔等人（1999）认为遗传咨询的一个重要因素是 DFNB1 听力损失的严重程度变化很大，并且无法预测，即使在家庭内部也是如此。

达尔等人（2006）在 48 名患有轻微或轻度感音神经性听力损失的澳大利亚儿童中，有 4 名（8.3%）发现了 GJB2 基因纯合突变（V37I; 121011.0023）。所有 4 个孩子都有亚洲背景，SNP 分析表明存在共同的创始人效应。所有 4 名儿童均出现双侧高频感音神经性听力损失，3 名儿童还出现低频听力损失。另外两名 V37I 杂合子儿童分别有轻度高频损失（最大值为 6kHz）和轻度低频损失。在对 6,240 名澳大利亚学童的筛查中，总共发现了 55 名患有轻度或轻度听力损失的儿童。

唐等人（2006）分析了 610 名听力受损个体和 294 名对照者的 GJB2 基因，并在 10.3% 的病例中鉴定出致病突变，由于检测到未分类的、新颖的或有争议的编码序列变异或GJB2 仅有一个隐性突变。在对照中鉴定出 13 种序列变异，在亚洲对照中观察到复杂的基因型，其中 47% 在 GJB2 基因的编码区中携带 2 至 4 个序列变异。

约萨等人（2010）报道了一个意大利家庭，其中一位未受影响的母亲和她的 1 个聋哑儿子都是携带 2 个 GJB2 顺式突变的等位基因杂合子：显性 R75Q（121011.0026）和隐性 35delG（121011.0005），而她的另一个聋哑儿子不携带这些突变中的任何一个。结果表明，隐性突变“取消”了。显性突变的影响是在到达残基 75 之前导致蛋白质被截短。 Iossa 等人（2010）认为两个儿子的耳聋是由另一种遗传原因造成的，并强调了该报告对遗传咨询的重要性。

耳聋，双基因，GJB2/GJB6

德尔卡斯蒂略等人（2002）指出，在许多患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋的患者（10-42%）中，发现 GJB2 基因有突变，但第二个突变仍未确定。他们证明，33 名不相关的此类患者中有 22 名（其中 9 名有与 13q12 连锁的证据）是 GJB2 基因突变（35delG；121011.0005）和 GJB6 基因缺失（604418.0004）的双杂合子。两名受试者的 GJB6 突变是纯合的。在西班牙人群中，GJB6 缺失是导致语前耳聋的第二常见突变。作者得出结论，GJB2 和 GJB6 基因的突变可导致舌前性耳聋的单基因或双基因遗传模式。德尔卡斯蒂略等人（2002）报道删除为 342 kb，但 Del Castillo 等人（2005）指出，最近的测序数据表明缺失为 309 kb。

帕拉雷斯-鲁伊斯等人（2002）在 6 名 GJB2 突变杂合性耳聋患者中，有 4 名发现 GJB6 基因反式缺失，表明存在双基因遗传模式。

del Castillo 等人在 4 名患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力障碍的无关西班牙患者中，他们是 1 个 GJB2 突变等位基因杂合子且不携带 GJB6 309-kb 缺失（2005）发现了一个 GJB6 232-kb 缺失，他们将其称为 del（GJB6-D13S1854）（参见 604418.0006）。随后在英国、巴西和意大利北部的 DFNB1 患者中发现了该缺失；单倍型分析揭示了西班牙、英国和意大利研究的染色体有一个共同的创始人。

Feldmann 等人在 255 名表型与 DFNB1 兼容的法国患者中进行了研究（2004）发现 32% 具有双等位基因 GJB2 突变，6% 是 GJB2 突变和 GJB6 342-kb 缺失的双杂合子。极聋儿童更有可能患有双等位基因 GJB2 或双基因 GJB2/GJB6 突变。

Cheng 等人在一项针对 777 名无亲属关系的听力损失儿童的研究中（2005）鉴定出 12% 的 GJB2 或 GJB6 突变；在有受影响同胞的人中，20% 患有 GJB2 或 GJB6 突变。 10 名患者为 GJB2 和 GJB6 基因突变的双杂合子。

在 324 名听力损失先证者和 280 名对照者中，其中包括 Tang 等人之前报道的 135 名先证者和 280 名对照者（2006），唐等人（2008）筛选了 GJB2 中的 DNA 序列变异和 GJB6 中的缺失。没有发现 232 kb GJB6 缺失，而 309 kb GJB6 缺失仅在一名种族不明的患者中发现过一次，该患者也是 GJB2 截短突变的杂合子。唐等人（2008）表明 GJB6 基因中的 232-kb 和 309-kb 缺失可能并不在所有人群中常见。

耳聋，双基因，GJB2/GJB3

刘等人（2009）报道了由 GJB2 和 GJB3（603324）基因突变引起的非综合征性耳聋的双基因遗传。 108 名患有常染色体隐性耳聋的中国先证者中，有 3 名被发现是具有 GJB3 突变（603324.0011；603324.0012）的双杂合子，并且只有 1 个突变 GJB2 等位基因（例如 121011.0014）。研究结果与双基因遗传一致；未受影响的父母的 1 个突变等位基因是杂合的。

关联待确认

有关听力损失与 C10ORF90 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 617735。

Willems（2000）回顾了非综合征性感音神经性听力损失的遗传原因。

Petersen 和 Willems（2006）对非综合征性常染色体隐性耳聋的分子遗传学进行了详细回顾。

▼ 群体遗传学

在突尼斯，本·阿拉伯等人（1990）估计非综合征性常染色体隐性遗传感音神经性耳聋的发生率为每 10,000 人中有 7 例。查巴尼等人（1995）研究了突尼斯的 30 对聋哑夫妇，估计该人群中非综合征型常染色体隐性耳聋的基因座数量为 8.3 个。

南斯等人（2000）基于对 19 世纪聋人非互补婚姻比例的分析，提出了世界上许多大量人口中 DFNB1 出现频率较高的假设，该假设表明 DFNB1 出现频率可能增加了一倍在过去的200年里，在美国。这些具有相同类型隐性耳聋的个体之间所谓的非互补婚姻无法产生听力后代，而聋人婚姻中此类婚姻频率的平方根为当时最常见的隐性耳聋的患病率提供了上限。。为了解释这种增加，他们认为强烈的选型交配和宽松的选择相结合增加了 DFNB1 的基因频率和表型频率。所提出的模型假设，在过去的几千年里，患有严重先天性耳聋的个体的遗传适应性非常低，并且耳聋的基因当时处于突变平衡状态。 17 至 18 世纪手语在欧洲的引入是一个关键事件，它极大地改善了聋人的社会和经济状况以及他们的遗传健康状况。在许多国家，聋人学校的建立促进了强烈的语言同质性的出现，即根据手语交流的能力来选择配偶。

在一些大量人群中，已观察到连接蛋白 26 导致的耳聋，但发生率要低得多。例如，在蒙古，只有一所聋人寄宿学校，直到1995年才引入手语。而且，聋人的身体素质远低于听力正常的同胞，选型交配的频率也比蒙古低得多。在美国，连接蛋白突变仅占所有耳聋的 1.3%（Pandya 等，2001）。

Nance 和 Kearsey（2004）通过计算机模拟表明，事实上，选型交配可以显着加速对宽松选择的遗传反应。除了基因漂变和血缘关系的影响之外，自 10 万至 15 万年前首次出现在智人中以来，选型交配也可能在语言基因的联合进化和加速固定中发挥了关键作用。

Seeman 等人在 156 名无关的先天性耳聋捷克患者中进行了研究（2004）测试了 GJB2 基因编码序列中是否存在突变。 48.1%的患者至少检测到1种致病突变。 3 个最常见的突变是 W24X（121011.0003）、35delG（121011.0005）和 313del14（121011.0034）；作者表示，仅检测这 3 个突变就可以检测到该人群中 96% 以上的 GJB2 致病突变。对 503 个对照的 35delG 测试显示，捷克共和国的载波频率为 1:29.6（3.4%）。

阿尔瓦雷斯等人（2005）在 34 个患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失的西班牙罗姆人（吉普赛）家庭中筛查了 GJB2 基因，发现 50% 发生突变。主要等位基因是 W24X（121011.0003），占 DFNB1 等位基因的 79%。单倍型分析表明，创始人效应是西班牙吉普赛人中这种突变的高流行的原因。 35delG（121011.0005）是第二常见的等位基因（17%）。

阿诺斯等人（2008）收集了 311 起当代聋人婚姻的谱系数据，这些数据与 Fay（1898）收集的数据相当。对所得数据的隔离分析显示，在过去 100 年中，只能产生聋哑儿童的非互补性交配的估计比例增加了 5 倍以上。对当代谱系样本的进一步分析表明，当将 441 名先证者的数据分为三个 20 年出生队列（1920-1980）时，病理性 GJB2 突变的患病率出现统计学上显着的线性增加。阿诺斯等人（2008）得出的结论是，他们的数据与之前的模拟研究预测的 DFNB1 频率增加一致，并为选型交配对耳聋常见基因频率产生的重要影响提供了令人信服的证据。

施门蒂等人（2008）招募了 95 名患有听力损失的婴儿，对这些婴儿的 Cx26 两个外显子进行了测序，并在一项比较患有和不患有连接蛋白相关听力损失的婴儿的研究中检测了 Cx30 缺失。总体而言，在这 95 名患者中，24.7% 的患者存在双等位基因突变，但西班牙裔婴儿中只有 9.1% 存在双等位基因突变。施门蒂等人（2008）得出的结论是，在不同种族的听力损失人群中，四分之一的婴儿出现与连接蛋白相关的听力损失，但西班牙裔婴儿的患病率较低。

泰金等人（2010）在 534 名患有非综合征性感音神经性耳聋的蒙古先证者中筛查了 GJB2 基因，并在 23 名（4.5%）耳聋先证者中鉴定出双等位基因 GJB2 突变。最常见的突变 IVS1+1G-A（121011.0029）似乎具有基于多种相关单倍型的不同起源。泰金等人（2010）指出，他们发现与西方人群相比，蒙古聋人的选型交配频率较低（37.5%），遗传适应性较低（62%），这解释了蒙古 GJB2 耳聋频率较低的原因。

巴拉什科夫等人（2011）在西伯利亚东部雅库特人群分离的 86 名非综合征性听力障碍患者中，发现 70 名患者的 GJB2 中 IVS1+1G-A 突变存在纯合性。 6 名患者是该突变和另一种致病性 GJB2 突变的复合杂合子。对 40 名突变纯合患者进行了听力检查。大多数人（85%）有重度至极重度听力障碍，14% 有中度听力障碍，1% 有轻度听力损失。听力阈值存在一定差异。该种群中该突变的携带频率估计为 11.7%，是所分析的 6 个东西伯利亚种群中最高的，并且该突变的历史估计约为 800 年。研究结果与创始人效应一致，Barashkov 等人（2011）假设该突变起源于中亚。

Lazarin 等人在 15,799 名不同种族的个体中筛查了 DFNB1 携带者状态（2013）确定了 371 个载波（2.3%），估计载波频率约为 43 分之一。五个“载波对”被识别出来。六个个体被鉴定为纯合子或复合杂合子。在 756 名东亚裔个体中，携带频率为每 22 人中有 1 人携带该基因。

Carranza 等人在 6 名患有 DFNB1A 的危地马拉先证者中（2016）鉴定了 GJB1 基因中的纯合截短突变（W44X; 121011.0040）。另外两名耳聋先证者是 W44X 突变和另一种致病突变的复合杂合子。这些患者来自 133 个患有听力损失的危地马拉家庭，他们接受了 GJB1 基因测序。 W44X突变是最常见的GJB1致病变异，占266个等位基因中的21个，占已识别的突变GJB1等位基因的62%。单倍型分析表明该人群存在创始人效应，对具有这种致病变异的个体进行的血统分析显示与玛雅人密切匹配。 W44X 突变总是与 GJB1 基因中的良性 c.79G-A 变体（V27I）一起发生。

▼ 历史

在前孟德尔时代，梅尼埃（Meniere，1846、1856）注意到父母近亲在耳聋中的作用。 Boudin（1862）指出了近亲结婚和先天性耳聋之间的联系。

Groce（1985）追溯了马萨诸塞州玛莎葡萄园岛先天性耳聋的历史。第一个聋人于 1694 年移居该岛。Groce（1985）估计，在 19 世纪，岛上每 155 人中就有 1 人是天生聋人。由于岛西部几乎家家户户都有聋人，大家都学会了手语，聋人完全融入了生活的方方面面。在这种情况下，耳聋并不是一种残疾或障碍。

门格尔等人（1967）发现一个亲属中有 16 名成员患有严重耳聋。从历史上看，所有人出生时都至少有一定的听力，但在童年后期逐渐严重丧失。超声检查和言语分析进一步证明了幼儿时期的一些听力。听力学测试表明缺陷位于耳蜗位置。尽管在某些情况下连续几代人都会受到影响，但血亲和隐性遗传被认为是这一发现的原因。 Barr 和 Wedenberg（1964）描述了 7 名同胞中有 4 名患有类似的疾病。

在近亲父母的 11 个孩子中，Cremers（1979）观察到 2 名男孩和 1 名女孩患有进行性感音神经性耳聋，首次发病年龄分别为 4、7 和 11 岁。他发现了两份类似耳聋的报告，并得出结论，这与门格尔等人报告的耳聋不同（1967）。 Cremers 等人报告了第二个家庭（1987）。进行性感音神经性听力损失主要始于较高频率。他们还发现听力图突然下降，并随着低频听力损失的增加而缓慢下降。

Ormerod（1960）认识到先天性耳聋有以下几种类型，从最完整的形式开始：（1）米歇尔型——内耳完全发育不全（2） Mondini-Alexander 型——仅代表耳蜗的单个弯曲管发育，以及前庭管的类似不成熟（3）Bing-Siebenmann型——骨迷路结构良好，但膜部特别是感觉器官发育不良。这种类型通常与色素性视网膜炎有关（4） Scheibe 耳蜗囊型——这种形式是最常见的一种，前庭部分发育并具有功能。畸形仅限于膜性耳蜗和球囊。这种类型发生在瓦登堡综合征中（5）Siebenmann型——主要发生于中耳，常因甲状腺激素缺乏所致。中耳发生粘液瘤变化，可能是胚胎持续存在（6）小耳症和耳道闭锁——异常仅限于外耳。