TAK1 结合蛋白 2； TAB2

TGF-β 激活激酶 1/MAP3K7 结合蛋白 2
TAK1/MAP3K7-结合蛋白 2
丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 7 相互作用蛋白 2； MAP3K7IP2
KIAA0733

HGNC 批准的基因符号：TAB2

细胞遗传学位置：6q25.1 基因组坐标（GRCh38）：6:149,217,926-149,411,607（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Shibuya 等人使用酵母 2-杂交筛选（1996）分离出编码 2 个 TAK1（MAP3K7; 602614）结合蛋白 TAB1（602615）和 TAB2 的 cDNA。高江洲等人（2000）通过筛选肾细胞cDNA文库分离出编码TAB2的全长cDNA。序列分析预测TAB2蛋白含有693个氨基酸，分子量为77 kD。 TAB2 蛋白的一个显着特征是存在有可能形成两亲性 α 螺旋（卷曲螺旋结构）的氨基酸（残基 535 至 609）。 Northern 印迹分析在多种组织中检测到单个 5 kb TAB2 转录物。

蒂安蓬等人（2010）使用免疫组织化学分析了 5.5 周和 7.5 周人类胚胎中的 TAB2 表达，发现 TAB2 在心室小梁细胞、流出道圆锥干垫内皮细胞和内皮细胞衬里中表达正在发育的主动脉瓣。

▼ 测绘

Stumpf（2021）根据 TAB2 序列（GenBank BC035910）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TAB2 基因对应到染色体 6q25.1。

▼ 基因功能

高江洲等人（2000）表明 TAB2 在功能上将 TAK1 与 TRAF6 连接起来（602355）。 TAB2 的表达诱导 JNK（参见 601158）和核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活，而显性失活 TAB2 突变体则损害 IL1（IL1；参见 IL1B，147720）对 JNK 和 NFKB 的激活。 IL1 刺激 TAB2 从细胞膜易位至细胞质，介导 TAK1 与 TRAF6 的 IL1 依赖性关联。这些结果将 TAB2 定义为连接 TAK1 和 TRAF6 的接头，以及 IL1 信号通路中 TAK1 激活的介体。

贝克等人（2002）证明 IL1B 会导致特定 NCOR（600849）辅阻遏物复合物的核输出，从而导致 NFKB 调节基因的特定子集去抑制。这些基因的例子是四跨膜蛋白 KAI1（600623），它调节膜受体功能。 IL1B 对 NCOR/TAB2/HDAC3（605166）复合物的核输出在时间上与 TIP60（601409）共激活剂复合物的选择性募集相关。 KAI1 也可直接被三元复合物激活，该复合物依赖于 TIP60 的乙酰转移酶活性，该复合物由 β 淀粉样前体蛋白（APP; 104760）、FE65（602709）和 TIP60 的早老素依赖性 C 末端裂解产物组成，识别大脑中 APP 依赖性转录复合物的特定体内基因靶标。

TNF 受体 EDAR（604095）及其下游接头 EDARADD（606603）激活 NF-kappa-B 通路对于毛囊、牙齿、外分泌腺和其他外胚层衍生物的发育至关重要。莫伦等人（2005）进行了酵母 2-杂交筛选并分离出 TAB2 作为 EDARADD 的结合伴侣。 TAB2 将 TRAF6 桥接到 TAK1（NR2C2；601426），从而允许 TAK1 激活和随后的 IKK 激活。在 HEK293 细胞中，内源性和过表达的 TAB2、TRAF6 和 TAK1 与 EDARADD 进行免疫共沉淀。此外，TAB2、TRAF6 和 TAK1 的显性失活形式可阻断 EDARADD 诱导的 NF-κ-B 激活。莫伦等人（2005）得出结论，TAB2/TRAF6/TAK1 信号复合物参与 EDAR 信号转导途径。

Sardi 等人使用转染的小鼠和人类细胞（2006）发现，在 NRG1（142445）诱导的激活和早老素（PSEN1; 104311）依赖性的 ERBB4（600543）裂解后，ERBB4 胞内结构域与 TAB2 和 NCOR 形成复合物。该复合物易位至未分化的大鼠神经前体细胞的细胞核，并通过抑制神经胶质基因的转录来抑制其分化为星形胶质细胞。与这一观察结果一致，皮质星形发生在 Erbb4 敲除小鼠中提前发生，并且这种表型可以通过重新表达人类 ERBB4 的可裂解亚型来挽救，但不能通过重新表达不可裂解的 ERBB4 亚型来挽救。

朱等人（2006）报道，前列腺癌细胞和巨噬细胞之间的特异性相互作用发生在大多数人类前列腺癌中，所检测的和将选择性雄激素受体（AR；313700）拮抗剂/调节剂转化为激动剂。这种效应需要 TAB2，TAB2 通过选择性存在于性类固醇受体（但不存在于其他核受体）中的进化保守的 N 端基序被招募为类固醇激素受体的 NCOR 辅抑制复合物的组成部分。 TAB2 通过充当招募 MEKK1（MAP3K1；600982）的分子信标来充当炎症信号的传感器，MEKK1 反过来又介导 NCOR/HDAC 复合物的解散，并允许 AR 和雌激素受体（参见 133430）靶基因的去抑制。

Xia 等人通过使用纯化的蛋白质在体外重建 TAK1（602614）激活（2009）证明，未与任何靶蛋白缀合的游离 lys63 多聚泛素链通过与泛素受体 TAB2 结合直接激活 TAK1。这种结合导致 TAK1 的自身磷酸化和激活。此外，夏等人（2009）发现由 TRAF6（602355）和 UBCH5C（也称为 UBE2D3, 602963）合成的非锚定多聚泛素链可激活 IKK（参见 600664）复合物。去泛素化酶对多聚泛素链的分解可防止 TAK1 和 IKK 激活。夏等人（2009）得出结论，未锚定的多聚泛素链直接激活 TAK1 和 IKK，这表明了蛋白激酶调节的新机制。

Thienpont 等人在分阶段野生型斑马鱼胚胎上使用整体原位杂交（WISH）（2010）观察到 tab2 在早期发育过程中普遍存在，随后出现更受限的模式，在发育中的心脏流出道、背主动脉和后主静脉中表达。作者指出，这种表达模式让人想起人类心脏发育过程中的表达，因此表明 TAB2 在心脏流出道中具有保守的作用。 tab2 敲低的斑马鱼胚胎在原肠胚形成过程中表现出缺陷，包括延迟的外胚层发育和会聚延伸缺陷；在发育后期，严重的心力衰竭变得明显，心管细长，血液在进入心脏之前聚集在主静脉中。斑马鱼胚胎中 tab2 的滴定敲低揭示了发育过程中关键的、剂量敏感的作用，在相当于正常表达减少 41% 至 58% 的剂量下，表型变得明显，从而表明 tab2 的单倍体不足会导致发育缺陷。

张等人（2012）表明，人类 TAB2 和 TAB3（300480）是参与 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导的泛素链感觉蛋白，可被肠致病性大肠杆菌 NleE 直接灭活，NleE 是一种保守的细菌 III 型分泌效应子，负责阻断宿主 NF-kappa-B 信号传导。 NleE 具有前所未有的 S-腺苷-L-甲硫氨酸依赖性甲基转移酶活性，可特异性修饰 TAB2 和 TAB3 中 Npl4 锌指（NZF）结构域中的锌配位半胱氨酸。半胱氨酸甲基化的 TAB2-NZF 和 TAB3-NZF（仅包含 NZF 结构域的截短蛋白）失去了锌离子以及泛素链结合活性。异位表达或 III 型分泌系统在宿主细胞中传递 NleE 甲基化 TAB2 和 TAB3，并降低其泛素链结合活性。用 NleE 甲基化不敏感的 Npl4 NZF 结构域替换 TAB3 的 NZF 结构域导致 NleE 抗性 NF-κ-B 激活。张等人（2012）假设，考虑到锌指基序的普遍存在以及通过锌结合激活半胱氨酸硫醇，锌指半胱氨酸的甲基化可能除了调节 NF-kappa-B 信号传导之外还调节其他真核通路。

▼ 分子遗传学

先天性心脏缺陷，多种类型，2

蒂安蓬等人（2010）分析了 402 名心脏流出道缺陷患者的 TAB2 基因，并鉴定了 2 名患者（605101.0001 和 604101.0002）的错义突变杂合性，这两种突变在 658 条种族匹配的对照染色体中均未发现。此外，在一个患有先天性主动脉瓣狭窄和心律失常且因平衡 t（2;6）（q21;q25）易位分离的家族中，断点图谱显示该易位破坏了 TAB2。蒂安蓬等人（2010）得出的结论是，综合起来，他们的数据清楚地证明了 TAB2 在人类心脏发育中的作用。

Weiss 等人在一个家族 3 代以上的 4 名患有先天性心脏病的个体中发现（2015）在染色体 6q25.1 上发现了一个 281 kb 的缺失，其中包括 4 个基因：TAB2、SUMO4（608829）、ZC3H12D（611106）和 PPIL4（607609）。韦斯等人（2015）指出，这是报道的涉及 TAB2 的最小缺失，与先天性心脏缺陷分离。

Ackerman 等人发现，一名 12 岁男孩患有先天性心脏缺陷，所有 4 个瓣膜均受累，并伴有面部畸形和结缔组织疾病特征（2016）鉴定了 TAB2 基因中的从头无义突变的杂合性（Y497X; 605101.0004）。

Ritelli 等人在一个家族 2 代以上的 3 名成员中发现了多种先天性心脏病以及面部畸形和结缔组织疾病的特征（2018）鉴定了 TAB2 基因（605101.0005）中 1 bp 重复的杂合性。莫里诺等人（2019）指出，该家族疾病的多效性概括了染色体 6q24-6q25 缺失综合征（612863）的关键发现，并表明 TAB2 是缺失综合征的主要基因。

Chen 等人在一个 3 代中国家庭的 5 名患有先天性心脏病并累及所有 4 个瓣膜的患者中进行了研究（2020）鉴定了 TAB2 基因（S149X; 605101.0006）中的无义突变杂合性，该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 531 个对照或公共变异数据库中未发现。

关联待确认

有关 TAB2 基因变异与额干骺端发育不良之间可能关联的讨论（参见 305620），请参见 605101.0003。

▼ 动物模型

三条等人（2003）发现 Tab2 缺乏的小鼠会因肝脏变性和细胞凋亡而导致胚胎死亡。该表型与 Nfkb、Ikk-β（603258）和 Ikk-γ（300248）缺陷的表型相似。然而，在 Tab2 缺陷的胚胎成纤维细胞中，Il1（参见 147810）诱导的 Nfkb 和 MAP 激酶（参见 176948）激活并未受到损害。三条等人（2003）得出结论，Tab2 对于胚胎肝脏发育至关重要，但对于 Il1 受体介导的信号传导途径不是必需的。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 先天性心脏病，多种类型，2
TAB2、PRO208SER

Thienpont 等人在一名患有非综合征性先天性心脏病（CHTD2; 614980）的女性中（2010）鉴定了 TAB2 基因中 622C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 pro208 到 Ser（P208S）取代。患者患有左心室流出道梗阻、纤维肌架导致的主动脉瓣下狭窄、残余主动脉瓣反流和心房颤动；她因心力衰竭去世，享年 61 岁。无法获得家庭成员的表型数据或 DNA 样本，但在 658 条种族匹配的对照染色体中未发现突变。

.0002 先天性心脏病，多种类型，2
TAB2、GLN230LYS

Thienpont 等人在一名患有非综合征性先天性心脏病（CHTD2; 614980）的男性中（2010）鉴定了 TAB2 基因中 688C-A 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 gln230 到 lys（Q230K）取代。患者有二尖瓣主动脉瓣和主动脉扩张。无法获得家庭成员的表型数据或 DNA 样本，但在 658 条种族匹配的对照染色体中未发现突变。

.0003 意义未知的变体
TAB2、GLU569LYS

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对额干骺端发育不良（FMD；参见 305620）的贡献尚未得到证实。

Wade 等人在一名患有额干骺端发育不良的欧洲澳大利亚男性患者中（2016）鉴定了 TAB2 基因中从头 c.1705G-A 转变（c.1705G-A, NM_015093.5）的杂合性，导致位于 5 的高度保守残基处发生 glu569 到 lys（E569K）取代TAK1（602614）结合界面的 N 端残基。韦德等人（2016）认为这可能代表 FMD 的第三种形式，他们将其命名为“FMD3”。荧光素酶报告基因检测测量了多个 MAPK 靶标的激活，包括 ERK（参见 176872）、p38（MAPK14；600289）和 JNK（参见 MAPK8、601158），结果表明，与野生型 TAB2 相比，E569K 突变体对报告基因的激活显着增强；免疫印迹证实与野生型相比，突变体的 p38 磷酸化显着增加。

.0004 先天性心脏病，多种类型，2
TAB2、TYR497TER

Ackerman 等人在一名患有先天性心脏缺陷（涉及所有 4 个瓣膜、面部畸形和结缔组织疾病特征）的 12 岁男孩中（CHTD2；614980）（2016）鉴定了 TAB2 基因中从头 c.1491T-A 颠换的杂合性，导致 tyr497-to-ter（Y497X）取代。该突变导致 C 端卷曲螺旋结构域、锌指结构域和多聚泛素相互作用区域丢失。在他未受影响的父母、千人基因组计划或 ESP 数据库中均未发现该突变。

.0005 先天性心脏病，多种类型，2
TAB2、1-BP DUP、NT1398

Ritelli 等人的一位姐妹（患者 1）、兄弟（患者 3）以及兄弟的女儿（患者 2）患有多瓣性心脏病以及面部畸形和结缔组织病特征（CHTD2；614980）等人（2018）鉴定了 TAB2 基因中 1 bp 重复（c.1398dup, NM_015093.5）的杂合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Thr467TyrfsTer6），并丢失 222 个氨基酸，包括锌指领域。

变体函数

莫里诺等人（2019）研究了位于 TAB2 基因外显子 4 的 c.1398dup 变体的功能后果。 Ritelli 等人 1 号患者皮肤成纤维细胞的定量 PCR（2018）显示，与对照细胞相比，TAB2 转录水平降低，环己酰胺处理后突变 TAB2 mRNA 水平部分恢复，表明内源突变 TAB2 转录物经历无义介导的衰减。这些结果通过对来自患者和对照成纤维细胞的总RNA的RT-PCR产物的直接测序得到证实。转染的 HEK293 细胞的免疫印迹分析表明，携带突变体的细胞表达大约 50 kb 的异常蛋白，并且在患者细胞裂解物中始终检测到截短的 TAB2 蛋白。在转染的 HEK293 细胞中进行的免疫共沉淀分析表明，突变体会损害 TAK1（MAP3K7；602614）/TAB2 复合物的形成。与对照组相比，患者 1 和 2 的皮肤成纤维细胞的蛋白质印迹显示 TAK1 水平降低，TAK1 自磷酸化水平降低；此外，下游信号通路也发生了改变。与野生型细胞相比，两名患者的细胞均呈阳性。成纤维细胞循环不太活跃，并且在 G0/G1 期显着富集。对细胞外基质（ECM）和胶原蛋白生物发生的各种成分所涉及的基因表达谱的分析显示出整体失调。患者成纤维细胞的免疫荧光染色显示患者细胞中 3 型（COL3A1；120180）和 5 型（参见 COL5A1，120215）胶原 ECM 均混乱，并且纤连蛋白（FN1；135600）显着减少。

.0006 先天性心脏病，多种类型，2
TAB2、SER149TER

Chen 等人在一个患有心脏瓣膜缺陷的中国大家庭的 5 名成员中（CHTD2；614980）（2020）鉴定了 TAB2 基因中 c.446C-G 颠换（c.446C-G, NM_015093.5）的杂合性，导致 ser149 到 ter（S149X）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 531 个对照或 1000 基因组计划、EVS 或 gnomAD 数据库中未发现。作者指出，在这个家族中没有观察到结缔组织异常。