溶质载体有机阴离子转运蛋白家族，成员1B1； SLCO1B1

肝脏特异性转运蛋白 1； LST1
有机阴离子转运体2； OATP2
有机阴离子转运蛋白C； OATPC
有机阴离子转运体1B1； OATP1B1
溶质载体家族 21（有机阴离子转运蛋白），前 6 名成员； SLC21A6，前

HGNC 批准的基因符号：SLCO1B1

细胞遗传学位置：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:21,131,194-21,239,796（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索有机阴离子转运蛋白（OATP 或 SLC21A3；602883）和前列腺素转运蛋白（SLC21A2；601460）相关序列，Abe 等人（1999） 鉴定了编码 SLC21A6 的 EST，他们将其称为 LST1。 SLC21A6 基因编码推导的 691 个氨基酸的蛋白质，包含 12 个跨膜结构域、细胞外环中的 7 个假定的 N-糖基化位点和 2 个潜在的磷酸化位点。 Northern 印迹分析仅在肝脏中检测到主要的 3.0-kb 和次要的 4.8-kb SLC21A6 转录本，与更广泛表达的 SLC21A3 相比。

Konig 等人通过使用 OATP 序列作为探针搜索 EST 数据库（2000） 鉴定了一个编码 SLC21A6 的 EST，他们将其称为 OATP2。作者指出，SLC21A6 蛋白在细胞外环中含有 6 个推定的 N-糖基化位点。 Northern 印迹分析检测到 2.8 kb SLC21A6 转录本（可能对应于完全剪接的 mRNA）和 4.5 kb SLC21A6 转录本（可能对应于部分或未剪接的 mRNA）；两种转录本均仅在肝脏中检测到。 Western blot 分析检测到 84 kD 的 SLC21A6 蛋白通过去糖基化降低至 58 kD。共聚焦免疫荧光分析显示 SLC21A6 在基底外侧膜上表达，但在肝细胞的小管结构域上不表达。

▼ 测绘

Tamai 等人通过辐射混合分析（2000） 将 SLCO1B1 基因定位到 12 号染色体，位于标记 D12S358 和 D12S1596 之间。

▼ 基因功能

阿部等人（1999）发现SLC21A6以不依赖于钠的方式转运类二十烷酸、甲状腺激素和结合类固醇，特别是17-β-葡萄糖醛酸基雌二醇。

塔玛伊等人（2000） 在 HEK293 细胞中过表达 OATPC，发现它介导雌酮 3-硫酸盐、雌二醇 17 β-葡萄糖苷酸、苄青霉素以及更弱的前列腺素 E2 的转运。

王等人（2003） 发现转染人 SLC21A6 的 HeLa 和 HEK293 细胞获得了转运合成有机阴离子染料磺溴酞的能力，但不能转运天然色素胆红素。

在一系列小鼠基因敲除研究中，van de Steeg 等人（2012） 证明人类 SLCO1B1 和 SLCO1B3（605495） 基因编码在肝窦膜上表达的蛋白质，可有效地将胆红素葡萄糖醛酸从血浆重吸收到肝脏中。研究表明，ABCC3（604323）、SLCO1B1和SLCO1B3可能形成胆红素葡萄糖醛酸的肝血穿梭回路，其中ABCC3将结合胆红素分泌回血液中，SLC蛋白在下游肝细胞中重吸收它，从而促进有效解毒。

▼ 分子遗传学

转子型高胆红素血症，双基因

van de Steeg 等人在 8 个患有 Rotor 型高胆红素血症（HBLRR; 237450） 家庭的受影响成员中（2012） 在 2 个不同基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变：SLCO1B1 基因（604843.0001-604843.0003） 和 SLCO1B3 基因（605495.0001-605495.0003）。其中三个家庭为沙特阿拉伯人，其 12 号染色体上的 405 kb 缺失是纯合子，该缺失涵盖 SLCO1B3（605495） 的外显子 3 至 15 和整个 SLCO1B1，并且 SLCO1B1（604843.0002） 中的剪接位点突变也是纯合子。 ）。家族中的分离模式表明，这种疾病只能由这两种基因的完全和同时缺陷引起，这两种基因介导结合胆红素穿过肝窦膜进入胆汁的吸收和清除。受影响的个体表现出结合性高胆红素血症、阴离子诊断染料（溴磺酞）的血浆清除延迟以及粪卟啉 I 尿排泄增加。 Van de Steeg 等人（2012） 表明，患有 Rotor 综合征的个体也可能面临药物毒性的风险增加，因为这些蛋白质参与药物缀合物的清除。

关联待确认

Michalski 等人通过对 81 个人类肝脏样本进行蛋白质印迹分析（2002） 鉴定出 1 的 SLC21A6 蛋白含量减少。该样本中的 SLC21A6 cDNA 在 1 个等位基因中包含 5 个碱基对变化，其中 3 个突变导致氨基酸替换。其中两个氨基酸变化，asn130 变为 asp（N130D） 和 pro155 变为 thr（P155T），是多态性，但第三个氨基酸变化，即 leu193 变为 arg（L193R），似乎是一种罕见的突变。当转染至 MDCK 犬肾细胞时，与野生型 SLC21A6 相比，带有 N130D 或 P155T 的 SLC21A6 显示出改变的底物特异性。相比之下，具有L193R的SLC21A6在蛋白质水平上表达更弱，并且显示出改变的细胞分布。野生型SLC21A6在正常人肝脏的基底外侧膜和转染的MDCK细胞中表达，但具有突变单倍型的SLC21A6和仅具有L193R的SLC21A6都保留在细胞内，尽管它们相应的mRNA水平似乎没有变化。在转染的 MDCK 细胞中，具有突变单倍型的 SLC21A6 和具有 L193R 的 SLC21A6 均未显示转运活性。

高根等人（2006） 对 33 名高胆固醇血症患者进行了 SLCO1B1 基因变异的基因分型，并分析了他们对降胆固醇药物普伐他汀的反应。所谓 15 等位基因携带者的患者在 8 周时总胆固醇和 LDL 胆固醇的降低明显小于非携带者，尽管在治疗后 1 年没有显着差异。高根等人（2006） 表明 SLCO1B115 等位基因与普伐他汀的缓慢反应有关。

SEARCH Collaborative Group（2008） 发现 SLCO1B1 基因的常见变异与他汀类药物诱发的肌病之间存在显着关联。对 85 名肌病患者进行的全基因组扫描发现了 SLCO1B1 基因（rs4363657） 内含子 11 中的非编码 SNP。进一步分析发现肌病与外显子 6（rs4149056） 中的非同义 SNP 之间存在显着关联。与 TT 纯合子相比，每个 C 等位基因拷贝的肌病比值比为 4.5，CC 纯合子为 16.9（p = 2 x 10（-9））。尽管每个 C 等位基因的比值比下降至 2.6，但在 16,664 名个体中实现了复制。然而，该研究还表明，每天服用 80 毫克辛伐他汀的患者以及同时接受某些其他药物的患者患肌病的风险可能会大幅增加。

利福平对结核分枝杆菌具有浓度依赖性活性。然而，利福平浓度在个体之间存在显着差异，并且与非非洲地点相比，非洲地点的患者对治疗的反应降低。韦纳等人（2010） 在来自非洲、北美和西班牙的 72 名成年结核病（TB；见 607948） 患者和来自北美的 16 名健康对照中评估了利福平药代动力学。他们发现结核病患者和对照组之间的利福平药代动力学相似。然而，在多变量分析中，利福平 0 至 24 小时浓度-时间曲线下的血浆面积（AUC（0-24）） 受到利福平剂量、地理区域结核病存在情况以及人群中 SNP 的显着影响。 SLCO1B1 基因，cDNA 第 463 位（463C-A；rs11045849）处的 C 变为 A，导致 P155T 替换。与 33 名非非洲结核病患者和对照组相比，37 名非洲结核病患者的调整后 AUC（0-24） 最低（P = 0.02，ANCOVA）。此外，与 71 名基因型 463CC 的人相比，15 名 SLCO1B1 SNP（即基因型 463CA）杂合的参与者的调整后 AUC（0-24） 降低了 36%（P = 0.001，ANCOVA）。 463CA 基因型在非洲人和非洲人后裔中比非非洲人更常见（分别为 24% 和 10%；P = 0.09，卡方检验）。另一种有机离子转运蛋白肽 SLCO1B3（605495） 和 P-糖蛋白（ABCB1；171050） 中的 SNP，与 SLCO1B1 一样，这两种肽都是由长期使用利福平通过激活 NR1I2（603065） 诱导的，但与利福平无关专注。韦纳等人（2010） 得出结论，SLCO1B1 基因中的 463C-A SNP 是影响结核病患者利福平浓度的重要因素。

有关 SLCO1B1 基因变异与血清胆红素水平之间可能关联的讨论，请参阅 601816。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 高胆红素血症，转子型，DIGENIC
SLCO1B1，ARG580TER（rs71581941）

van de Steeg 等人在来自中欧的 3 个患有 Rotor 型高胆红素血症（HBLRR; 237450） 家庭的受影响成员中（2012） 在 2 个不同的基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变。一个是 SLCO1B1 基因中的纯合 1738C-T 转变，导致 arg580-to-ter（R580X） 取代（rs71581941），预计会去除 C 端一个半跨膜结构域，另一个是SLCO1B3 基因（605495.0001） 内纯合 7.2-kb 缺失。

.0002 高胆红素血症，转子型，DIGENIC
SLCO1B1、IVS5DS、G-T、+1

van de Steeg 等人在来自 3 个患有 Rotor 型高胆红素血症（HBLRR; 237450） 的沙特阿拉伯家庭的受影响个体中（2012） 在 2 个不同的基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变。一种是 SLCO1B1 基因内含子 5（481+1G-T） 中的纯合 G-T 颠换，预计会导致 RNA 或蛋白质功能障碍，另一种是包含外显子 3 至 15 的纯合 405-kb 缺失SLCO1B3 基因（605495） 和整个 SLCO1B1。在一名来自中欧的患有这种疾病的患者中也发现了相同的基因型。

.0003 高胆红素血症，转子型，DIGENIC
SLCO1B1、ARG253TER

van de Steeg 等人在一名患有 Rotor 型高胆红素血症（HBLRR; 237450） 的菲律宾患者中（2012） 在 2 个不同的基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变。一种是SLCO1B1基因第8号​​外显子中的757C-T转变，导致C端7个跨膜结构域之前的蛋白质发生arg253-to-ter（R253X）取代和截断，另一种是纯合剪接位点突变位于 SLCO1B3 基因（605495.0002） 中。