过氧化物酶体生物生成因子 10； PEX10

过氧化物酶10

HGNC 批准的基因符号：PEX10

细胞遗传学位置：1p36.32 基因组坐标（GRCh38）：1:2,403,974-2,413,827（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

沃伦等人（1998）鉴定了酵母 PEX10 的人类直系同源物。奥本等人（1998）通过使用来自多形汉逊酵母的酵母 Pex10 对人类 DNA 数据库进行表达序列标签（EST）同源性搜索，孤立出人类 PEX10 cDNA，然后筛选人类肝脏 cDNA 文库。该 cDNA 编码包含 326 个氨基酸、2 个假定的跨膜片段和 C3HC4 锌指 RING 基序的过氧化物酶体蛋白。通过表位标记的 PEX10 蛋白的表达研究评估，PEX10 蛋白的 N 端和 C 端区域均暴露于胞质溶胶。

▼ 分子遗传学

过氧化物酶体生物合成障碍 6A（Zellweger）

过氧化物酶体生物合成障碍（PBD）是一组遗传异质性致命疾病，其特征是神经元、肝脏和肾脏异常以及严重的智力障碍；最严重的死亡发生在出生后一年内。所有 PBD 患者的细胞均表现出一类或多类过氧化物酶体基质蛋白的输入减少，这是酵母 Pex 突变体共有的表型。沃伦等人（1998）观察到 Pex10 表达挽救了 PBD 患者的过氧化物酶体基质蛋白输入。来自互补组 7（CG7）的成纤维细胞。此外，他们在 2 名不相关的 CG7 患者中检测到 PEX10 两个拷贝的突变。齐薇格综合征（PBD6A；614870）患者的供体剪接位点突变（602859.0001）是纯合的。

奥本等人（1998）表明，PEX10 表达在形态学和生物化学上恢复了日本称为 B 和美国称为 7 的互补组 Zellweger 患者的成纤维细胞中的过氧化物酶体生物发生。一名患者被发现是纯合的失活突变，即紧邻上游的 2 bp 缺失RING 基序的一部分，导致移码，改变了正常氨基酸（602859.0004）的 65 个氨基酸。这意味着 C 末端部分（包括环指）是 PEX10 蛋白的生物学功能所必需的。来自突变患者的 PEX10 cDNA 在患者成纤维细胞中表达时，过氧化物酶体恢复活性存在缺陷。

过氧化物酶体生物合成障碍 6B

沃伦等人（1998）发现一名 PBD6B（614871）患者（其表型比 Zellweger 综合征更温和，更符合新生儿肾上腺脑白质营养不良）是 PEX10 中错义突变（H290Q; 602859.0002）和无义突变（R125X; 602859.0003）的复合杂合子基因。

Clayton 等人之前报道，一名患有轻度 PBD6B 的年轻女性（PBD687）表现为小脑性共济失调（1996），斯坦伯格等人（2009）鉴定了 PEX10 基因中的复合杂合突变（602859.0007 和 602859.0008）。斯坦伯格等人（2009）注意到该患者与过氧化物酶体疾病相关的轻度和非典型表型。没有进行变体的功能研究。

Regal 等人在 2 名不相关的 PBD6B 患者中表现为儿童期发病的小脑性共济失调和神经病（2010）鉴定了 PEX10 基因中的复合杂合突变（602859.0005; 602859.0009-602859.0011）。未进行变体的功能研究，但用野生型 PEX10 转染患者成纤维细胞可挽救轻度异常的过氧化物酶体表型。

▼ 基因型/表型相关性

沃伦等人（2000）报道了 PEX10 缺陷的过氧化物酶体生物发生障碍患者的表型-基因型相关性。所有 4 名 PEX10 缺陷齐薇格综合征患者均被发现存在无义突变、移码突变或剪接位点突变，从而去除了大部分 PEX10 编码区。相比之下，受影响较轻的 PEX10 缺陷型新生儿肾上腺脑白质营养不良患者表达具有错义突变 H290Q（602859.0002）的 PEX10 等位基因，影响 PEX10 产物的 C 末端锌结合结构域。这些结果支持了以下假设：PEX 基因的严重功能丧失突变会导致更严重的临床表型，而轻度受影响的 PBD 患者的 PEX 基因突变保留了残余功能。

为了定量 PEX10 突变的影响，Warren 等人（2000）使用了功能互补测定。他们观察到无义突变和移码突变预计会删除 C 端三分之二（R125X; 602859.0003）或三分之一（704insA）的蛋白质，显示出几乎正常的 PEX10 活性。他们还发现，通过去除或突变突变下游的 PEX10 cDNA 片段，可以消除这些 cDNA 所表现出的出乎意料的高 PEX10 活性。尽管这些结果表明 PEX10 功能互补测定存在严重缺陷，但他们表明 C 端锌结合结构域对于 PEX10 功能至关重要。

▼ 动物模型

陈等人（2010）报道果蝇 pex 突变体，包括 Pex2（170993）、Pex10 和 Pex12（601758），忠实地再现了人类 PBD 的几个关键特征，包括过氧化物酶体蛋白输入受损、极长链脂肪酸（VLCFA）水平升高和生长迟缓。此外，pex功能的破坏导致精子发生缺陷，包括果蝇精母细胞胞质分裂失败。 VLCFA 水平升高会加剧这些精子发生缺陷，而 VLCFA 水平降低则会减轻这些缺陷。陈等人（2010）得出结论，pex 基因调节适当的 VLCFA 水平对于精子发生至关重要。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 过氧化物酶体生物发生障碍 6A（ZELLWEGER）
PEX10、IVS、G-A、+1

Warren 等人在患有互补组 7 齐薇格综合征（PBD6A; 614870）的患者（PBD100）中（1998）发现 PEX10 基因中剪接供体位点突变的纯合性，导致外显子跳跃和 PEX10 开放解读码组 407 bp 的丢失。该变化是位于 407 bp 外显子下游的内含子中剪接供体位点第一个位置上的 G 到 A 的转变。该突变对应于反义链上 CpG 二核苷酸处的 C 到 T 转变。该等位基因的纯合性破坏了 SnaBI 位点，通过限制性内切酶消化跨越突变的扩增基因组 DNA 片段证实了这一点。该患者的 PEX10 缺陷细胞含有许多过氧化物酶体和输入的过氧化物酶体膜蛋白，但不输入过氧化物酶体基质蛋白，表明 PEX10 的缺失对过氧化物酶体基质蛋白的输入具有最显着的影响。

.0002 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、HIS290GLN

Warren 等人在患有新生儿肾上腺脑白质营养不良的轻度受影响患者（PBD052）中（参见 PBD6B, 614871）（1998）发现 PEX10 基因突变的复合杂合性：C-G 颠换导致锌结合域中的 his290-to-gln（H290Q）取代，以及 C-T 转换导致 arg125-to-ter（R125X； 602859.0003）替代。 2 个等位基因编码部分功能的 PEX10 蛋白。

.0003 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、ARG125TER

Warren 等人讨论了 PEX10 基因中的 arg125-to-ter（R125X）突变，该突变在新生儿肾上腺脑白质营养不良患者的复合杂合状态下发现（参见 PBD6B, 614871）（1998），参见 602859.0002。

.0004 过氧化物酶体生物发生障碍 6A（ZELLWEGER）
PEX10、2-BP DEL、814CT

Okumoto 等人在来自补充组 7 齐薇格综合征（PBD6A; 614870）患者的细胞中（1998）发现失活突变的纯合性，即核苷酸 814 和 815（CT）处的 2 bp 缺失。

日本唯一的PBD诊断中心在Shimozawa等人发表报告之前的20年间，总共鉴定了31名日本PBD患者（2003）。有 27 名 Zellweger 综合征患者，包括 2 名同胞、3 名新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD；见 601539）和 1 名根茎性点状软骨发育不良（RCDP；见 215100）。尚未发现患有婴儿雷夫苏姆病（IRD；见 601539）的患者。互补B组的所有11名Zellweger综合征患者均具有相同的突变，即PEX10中纯合的2-bp缺失：814-815delCT。对 PEX10 内单核苷酸多态性（SNP）的分析表明，该突变可能在日本人群的祖先染色体上出现过一次。

.0005 过氧化物酶体生物发生障碍 6A（ZELLWEGER）
包含过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、1 BP-INS、704A

Warren 等人在患有 Zellweger 综合征（PBD6A; 614870）的患者（PBD117）中（2000）发现 PEX10 cDNA 外显子 4 中核苷酸 704 后的 A 插入和基因组 DNA 外显子 1 中的缺失/插入/移码突变（602859.0006）存在复合杂合性，导致开放序列中核苷酸 13 至 28 的丢失阅读框并通过 20 bp 插入替换这 16 个碱基对。第二个等位基因的产物包含 PEX10 的前 4 个氨基酸，随后是另外的 46 个残基和终止密码子；没有证据表明第二个等位基因有 PEX10 mRNA 表达。

Regal 等人在一名患有 PBD6B（614871）的 8.5 岁男孩中表现为小脑性共济失调（2010）鉴定了 PEX10 基因中的复合杂合突变：1-bp 插入（c.764_765insA），导致移码和提前终止，以及 c.992G-A 转变，导致 arg331 到 gln（R331Q） ; 602859.0009）在环指结构域最后一个氨基酸的高度保守残基处进行取代。没有进行变体的功能研究。富豪等人（2010）指出 c.764_765insA 突变与 Warren 等人鉴定的 1-bp 插入突变相同（1998）患者 PBD117。

.0006 过氧化物酶体生物发生障碍 6A（ZELLWEGER）
PEX10、DEL/INS/FS、NT13

讨论 Warren 等人在 Zellweger 综合征（PBD6A; 614870）患者的复合杂合状态下发现的 PEX10 基因剪接位点突变（2000），参见 602859.0005。

.0007 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10，1-BP DEL，337C

Clayton 等人先前报道，患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍 6B（PBD6B；614871）的年轻女性（PBD687）主要表现为从儿童早期开始的共济失调和眼球震颤（1996），斯坦伯格等人（2009）鉴定了 PEX10 基因中的复合杂合突变：1-bp 缺失（c.337delC）导致移码（Leu113fs）和下游密码子 39 个氨基酸的提前终止，遗传自其未受影响的父亲，以及 c.10 突变。 890T-C 转变，导致 leu297 到 pro（L297P；602859.0008）的替换，这显然是在母体等位基因上从头发生的。在父本等位基因上也发现了导致 thr294 至 ala（T294A）取代的 c.880A-G 转变。 L297P 取代发生在 C3HC4 结构域中高度保守的残基处。对患者培养的成纤维细胞的体外研究显示，过氧化物酶体代谢或组装没有缺陷，但患者的血浆哌可酸持续升高，血清胆汁酸前体也升高，表明胆汁酸中间体的β-氧化受损，与普遍的缺陷一致。过氧化物酶体组装。

.0008 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、LEU297PRO

Steinberg 等人讨论了 PEX10 基因中的 leu297-to-pro（L297P）突变，该突变在患有轻度过氧化物酶体生物发生障碍 6B（PBD6B; 614871）的患者中以复合杂合状态发现（2009），参见 602859.0007。

.0009 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、ARG331GLN

Regal 等人讨论了 PEX10 基因中的 arg331-to-gln（R331Q）突变，该突变在患有过氧化物酶体生物发生障碍 6B（PBD6B; 614871）的患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 602859.0005。

.0010 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、MET1？

Regal 等人在一名患有过氧化物酶体生物合成障碍 6B（PBD6B；614871）的 21 岁男性中表现为儿童期发病的小脑性共济失调（2010）鉴定了 PEX10 基因中的复合杂合突变：c.2T-C 转变，导致起始密码子的废除，以及 c.790C-T 转变，导致 arg264 到 ter（R264X; 602859.0011）替换会截断环指结构域之前的蛋白质。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0011 过氧化物酶体生物发生障碍 6B
PEX10、ARG264TER

Regal 等人讨论了 PEX10 基因中的 arg264-to-ter（R264X）突变，该突变在患有过氧化物酶体生物合成障碍 6B（PBD6B; 614871）的患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 602859.0010。

.0012 过氧化物酶体生物发生障碍 6A（ZELLWEGER）
PEX10、ARG244TER

Krause 等人在一名患有快速进展 Zellweger 综合征（PBD6A; 614870）的土耳其男婴儿（PBD-HR7）中于出生后第 4 天死亡（2006）在 PEX10 基因中鉴定出纯合 c.730C-T 转换（c.730C-T, NM_002617.3），预测 arg244 到 ter（R244X）取代以及完全或部分缺乏锌结合无名指域。