周围神经病，常染色体隐性遗传，伴或不伴智力发育受损； PNRIID

有证据表明伴有或不伴有智力发育障碍的常染色体隐性周围神经病（PNRIID）是由染色体 21q22 上的 MCM3AP 基因（603294）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有或不伴有智力发育障碍的常染色体隐性周围神经病是一种儿童早期发病的神经系统疾病，其特征是缓慢进展的远端运动障碍，导致步态困难，通常伴有步行丧失，并且大多数患者存在用手困难。大多数受影响的人的智力发育也受到损害，尽管有些人具有正常的认知能力。电生理学检查和腓肠神经活检最适合诊断轴突运动神经病；有些患者可能会出现脱髓鞘的迹象。其他特征可能包括眼球运动异常、爪形手、足部畸形和脊柱侧弯（Ylikallio 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

Schuurs-Hoeijmakers 等人（2013）报道了一对荷兰兄妹，其父母无关，患有轻度智力发育障碍、进行性多发性神经病、小脑性共济失调、上睑下垂、眼球扫视、张力减退和面部畸形。该家庭是从 19 个患有智力障碍的非近亲家庭组成的队列中确定的，这些家庭接受了外显子组测序。

伊利卡利奥等人（2017）报道了来自 5 个不同种族的不相关家庭的 9 名患者，他们患有从婴儿期或幼儿期开始的复杂神经系统疾病。患者年龄从3岁到28岁不等。最初的特征包括肌张力低下和运动发育轻度延迟，大多数患者在 2 岁时即可行走，尽管 2 名不相关的患者在 4 岁时即可行走。几乎所有患者在 10 至 24 年间都失去了孤立行走能力，只能坐轮椅。所有患者都有感觉运动周围神经病变的证据，大多数患者有远端肌肉萎缩和无力，以及与下肢反射减弱或缺失相关的远端感觉受损。电生理学研究与大多数患者的轴突神经病一致，但土耳其近亲父母（T 家族）出生的 2 个兄弟的神经传导研究（NCV）提示脱髓鞘性神经病。对一些患者进行的腓肠神经活检显示有髓轴突缺失。 9 名患者中有 7 名患有轻度至中度智力障碍，伴有学习困难，并且经常出现言语迟缓，但有几名患者可以阅读并进入特殊学校。对 7 名患者进行的脑成像显示，4 名患者正常，但 2 名患者颞叶信号强度轻度增加，三分之一患者轻度脑室扩大和小白质囊肿。 1 个家庭（C 家庭）的 2 名姐妹患有肥胖症和原发性卵巢功能衰竭。仅在单个患者或少数患者中出现的其他不常见特征包括足底伸肌反应、身材矮小、听力障碍的小耳畸形、斜视、弱视、肌张力低下、癫痫发作、脊柱侧凸和远端挛缩。一名患者 14 岁时依赖呼吸机。

卡拉卡亚等人（2017）报道了来自 3 个不相关家庭的 4 名患有早发性常染色体隐性周围神经病的患者。一名 8 岁女孩，父母是库尔德人（A 族）近亲出生，患有运动发育迟缓、步态困难、眼肌麻痹和斜视。她4岁时就能走路。体检发现上下肢远端肌肉萎缩、无力，反射消失，脊柱侧凸。神经传导研究与轴突感觉运动神经病一致。在第二个家庭中，伊朗近亲父母（B家庭）的2名成年姐妹在10至13岁时出现了远端肌肉萎缩和上肢和下肢无力。他们患有鱼际萎缩、手部固有肌肉轻度萎缩以及远端脊髓肌肉萎缩，导致手部无力、书写困难和爪形手。两人都患有高弓足，跟腱短短，行走困难，经常跌倒，步态异常，并且丧失跑步能力。电生理学研究显示运动 NCV 较低，感觉 NCV 正常。听力、视力和认知均正常。最后一名患者是一名 13 岁女孩，她从婴儿期起就表现出整体发育迟缓，后来在儿童时期出现进行性远端运动障碍，行走困难。她有轻度智力障碍。其他特征包括足弓和驼背。 NCV 与轴突感觉运动神经病一致，腓肠神经活检显示轻度慢性轴突神经病，伴有大直径轴突轻度缺失。

肯纳森等人（2018）报道了 3 名同胞，其父母为黎巴嫩近亲，患有早发性常染色体隐性周围神经病。这些患者在撰写报告时均为年轻人，但在早期正常运动发育后的 6 至 10 年间出现了缓慢进展的上肢和下肢远端肌肉无力。在青少年时期，所有人都出现足下垂、手腕和手指下垂、远端肌肉明显萎缩、对疼痛和温度的感觉减弱；振动和本体感觉正常。患者仍可行走。电生理学研究显示复合运动动作电位缺失或显着降低，运动传导速度降低，但感觉研究基本正常。 3 名患者均出现肥胖，其中 2 名患者罹患 2 型糖尿病。一名同胞出现精神病并伴有紧张症，但认知水平未报告。

沃尔德格布里尔等人（2020）报告了 3 名 PNRIID 患者，其中包括一对同胞。一名患者（NL2），年龄 4 岁零 9 个月，在 3 个月大时发现发育迟缓。 16 个月大时，她出现运动迟缓、肌张力减退、吞咽异常和运动障碍。她在 2 岁时患有严重的脊柱侧凸和运动进展缓慢。 4 岁零 8 个月大时，在经历病毒性疾病后，她出现了发育退化，并需要呼吸机支持。 10 个月时的脑部 MRI 正常，4 岁零 9 个月时的脑部 MRI 显示基底神经节高信号和轻度脑室扩张。肌电图显示严重的多发性神经病。爱沙尼亚同胞（EST1 和 EST2）二十多，在出生后第一年出现发育迟缓。患者 EST1 在 3.5 岁时被诊断为严重全身性癫痫和轻度痉挛性双侧瘫痪，患者 EST2 在 8 岁时被诊断出患有严重全身性癫痫和轻度痉挛性瘫痪。 EST2 患者和 EST1 患者分别在 11 岁时和 12 岁时出现发育退化、多发性神经病和耐药性癫痫。他们都患有进行性肌肉萎缩、痉挛、共济失调、构音障碍和行为问题。 27岁和28岁时，他们患有中度至重度智力障碍和癫痫症，并且无法行走。

▼ 遗传

Ylikallio 等人报告的 PNRIID 在家庭中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Schuurs-Hoeijmakers 等人是一对荷兰兄妹，父母无血缘关系，患有轻度智力障碍（2013）在 MCM3AP 基因（E915K; 603294.0001）中发现了一个纯合错义突变，影响了 Sac3 结构域中高度保守的残基。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，仅存在于不到 1% 的 dbSNP（版本 134）样本中，并且存在于 672 个内部外显子组中不到 1%。父母的 DNA 无法用于分离分析。 Schuurs-Hoeijmakers 等人（2013）指出 MCM3AP 基因在大脑或神经元组织中表达。

在来自 5 个不相关家庭的 9 名 PNRIID 患者中，Ylikallio 等人（2017）鉴定了 MCM3AP 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603294.0002-603294.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 4 个家族的患者为影响保守残基的错义突变和移码、无义或剪接位点突变的复合杂合子，预计将导致功能丧失或遭受无义介导的 mRNA 衰变。与对照相比，来自 1 名患者（F 家族）的成纤维细胞显示 MCM3AP mRNA 和蛋白质水平显着降低 20%，而来自 A 家族受影响个体的成纤维细胞显示蛋白质水平较对照轻微下降约 85%。患者细胞没有表现出 DNA 修复缺陷。伊利卡利奥等人（2017）假设突变导致蛋白质功能部分或完全丧失，可能导致对神经元功能至关重要的 mRNA 异常核保留。

Karakaya 等人在来自 3 个无关家庭的 4 名 PNRIID 患者中（2017）鉴定了 MCM3AP 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603294.0006 和 603294.0007）。这些突变是通过基因组的靶向测序发现的，并通过桑格测序证实。隔离研究证实了其中两个家庭的隐性遗传。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 2 个家族在 Sac 3 结构域中携带纯合错义突变，第三个家族是无义突变和移码突变的复合杂合子。两个家庭是近亲，分别有库尔德和伊朗血统。

Kennerson 等人在 3 名患有 PNRIID 的黎巴嫩裔同胞中（2018）在 MCM3AP 基因的 Sac3 结构域中发现了纯合错义突变（L870S; 603294.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Woldegebriel 等人在一名拥有荷兰和泰国血统的女孩和 2 个患有 PNRIID 的爱沙尼亚同胞中（2020）鉴定了 MCM3AP 基因（603294.0009-603294.0012）中的复合杂合突变。所有 4 个突变均位于 GANP 蛋白的 Sac3 结构域之外。与对照组相比，患者成纤维细胞中的 MCM3AP mRNA 表达降低，并且与对照组相比，患者成纤维细胞中核膜水平的蛋白质水平降低。