脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白 1； PSTPIP1

PSTPIP
CD2 抗原结合蛋白 1； CD2BP1

HGNC 批准的基因符号：PSTPIP1

细胞遗传学位置：15q24.3 基因组坐标（GRCh38）：15:76,994,680-77,037,475（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

斯宾塞等人（1997）将小鼠 Pstpip1 鉴定为 PEST 型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，例如 PTP-PEST；600079）的结合蛋白。

Li等人使用CD2（186990）胞质尾部作为诱饵对T细胞cDNA文库进行酵母2杂交筛选，然后探测T细胞cDNA文库（1998）分离出编码人类 PSTPIP1 剪接变体的 cDNA，他们将其称为 CD2BP1。全长 417 个氨基酸的蛋白质与小鼠 Pstpip1 具有 88% 的同一性，包含一个与酵母 Cdc15 具有 30% 的同一性的卷曲螺旋区域、一个 PEST 区域和一个 C 端 SH3 结构域。与全长 CD2BP1 相比，较短的变体有 19 个氨基酸缺失。 Northern 印迹分析显示 1.9 kb CD2BP1 转录物的表达仅限于造血组织和细胞系，在活化的 T 细胞中表达上调。免疫沉淀分析显示 50 kD 蛋白质的表达。荧光显微镜证明 CD2BP1 定位于细胞质和质膜的界面，并在配体诱导表面 CD2 聚集后与 CD2 共定位。

▼ 基因功能

Li 等人的结合分析（1998）表明 CD2BP1 SH3 结构域与 CD2 细胞质尾部富含脯氨酸的片段相互作用。功能分析表明缺乏激酶活性，但酪氨酸磷酸酶活性显着。

Cong 等人使用酵母 2 杂交筛选（2000）将小鼠 Pstpip1 鉴定为 ABL（189980）相互作用蛋白。他们表明 Pstpip1 被 ABL 磷酸化。 ABL 无效成纤维细胞中生长因子诱导的 Pstpip1 磷酸化减弱。 Pstpip1 能够将 ABL 桥接到 PEST 类型的 PTP。多项实验表明，PEST 型 PTP 负向调节 ABL 活性：ABL 在 PTP-PEST 缺陷细胞中过度磷酸化；通过突变体的过表达破坏 ABL-Pstpip1-PEST 型 PTP 三元复合物，增加 ABL 磷酸酪氨酸含量； PDGF（参见 190040）诱导的 ABL 激酶激活在 PTP-PEST 缺陷细胞中延长。作者得出结论，PSTPIP1 引导的 PEST 型 PTP 对 ABL 的去磷酸化代表了一种调节 ABL 活性的新机制。

Shoham 等人使用酵母 2-杂交测定法（2003）表明人 PSTPIP1 和人pyrin（MEFV; 608107）彼此相互作用并共定位于外周血粒细胞和单核细胞内。 PSTPIP1 的酪氨酸磷酸化显着增加了与吡啶的结合。与 PAPA 综合征（604416）相关的 2 个 PSTPIP1 突变（606347.0001 和 606347.0002）的表达导致 PSTPIP1-pyrin 结合增加。肖汉姆等人（2003）表明PAPA综合征中pyrin的隔离可能会阻止pyrin的正常免疫调节功能，导致IL1-β（147720）产生过量，正如在PAPA综合征患者中发现的那样。研究结果阐明了参与调节炎症的另一种途径，并将 PAPA 综合征和家族性地中海热（FMF; 249100）作为由同一途径内缺陷引起的疾病联系起来。

于等人（2007）发现pyrin和PSTPIP1形成同源三聚体，并且pyrin同源三聚体由于其PYD基序被其B框掩蔽而失活。 PSTPIP1 通过与其 B 框结合并暴露 PYD 来激活 Pyrin，导致 PYD 与 ASC（PYCARD; 606838）相互作用、ASC 二聚化以及促炎酶半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）的募集和激活。自身炎症PSTPIP1突变体与pyrin B框的结合亲和力比野生型PSTPIP1更高。

▼ 测绘

Gross（2015）根据 PSTPIP1 序列（GenBank AF038603）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PSTPIP1 基因对应到染色体 15q24.3。

▼ 分子遗传学

延等人（2000）将 PAPA 综合征（604416）和家族性复发性关节炎的基因定位于染色体 15q，并表明它们是同一种疾病。怀斯等人（2002）在 2 个报道的患有这种疾病的家庭中发现了 PSTPIP1 基因的突变。 E250Q（606347.0001）或 A230T（606347.0002）氨基酸取代发生在与酵母裂解沟相关蛋白 CDC15 高度同源的结构域内。 PSTPIP1 及其鼠类直向同源物是已知与 PEST 型 PTP（例如 PTPN12（600079））相互作用的衔接蛋白。酵母 2-杂交检测表明 PTPN12 与 E250Q 和 A230T 突变蛋白之间的结合严重减少。先前的证据支持 PSTPIP1 及其相互作用蛋白在细胞骨架介导的事件期间肌节蛋白重组中的不可或缺的作用。作者假设，致病突变确定了维持适当炎症反应所必需的生理信号传导受损。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮
PSTPIP1、GLU250GLN

在一个患有家族性复发性关节炎的 4 代家庭中，Wise 等人认为这种疾病与 PAPA 综合征（604416）是同一疾病（2002）在 PSTPIP1 基因中发现了 964G-C 颠换，预计这会导致 glu250 到 gln（E250Q）的取代。酵母 2-杂交检测表明 PTPN12 和突变蛋白之间的结合严重减少。

.0002 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮
PSTPIP1、ALA230THR

在患有 PAPA 综合征（604416）的受影响同胞中，Wise 等人（2002）鉴定了 PSTPIP1 基因中的 904G-A 转变，预计这会导致 ala230 到 thr（A230T）的取代。酵母 2-杂交检测表明 PTPN12 和突变蛋白之间的结合严重减少。