MIYOSHI 肌营养不良症 3； MMD3

三好肌病3

Miyoshi 肌营养不良症 3（MMD3） 是由染色体 11p14 上的 ANO5 基因（608662） 的纯合或复合杂合突变引起。

肢带型肌营养不良症 2L（LGMD2L；611307）也是由 ANO5 基因突变引起的。

有关三好肌营养不良症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MMD1（254130）。

▼ 临床特征

林森等人（1998） 报道了一个患有 Miyoshi 肌病的荷兰家庭，该病并非由 Dysferlin 突变（DYSF; 603009） 引起，且与 10 号染色体上的 MMD2 基因座（613318） 无关。发病年龄为 39 至 51 ，出现的症状是无力由于下肢远端肌肉不对称无力而踮起脚尖。

贾斯瓦尔等人（2007） 报道了 2 名芬兰兄弟患有三好肌病。这位 41 岁的先证者自 20 岁起就报告小腿肌肉不适。二十多岁的时候，他跑步就有困难，30岁以后就无法跑步了，行走时步态摇摇晃晃。体格检查可见小腿肌肉轻度无力，趾短伸肌肥大，下肢近端肌肉无力，血清肌酸激酶升高。 MRI 显示受影响肌肉的脂肪浸润。他46岁的兄弟临床上无症状，但血清肌酸激酶升高，MRI显示下肢远端肌肉脂肪浸润。

Penttila 等人在 16 名男性患者中，大多数是芬兰裔，具有隐性 ANO5 突变（2012） 发现只有 3 人有与三好肌病一致的下肢远端无力。一名患者出现下肢近端和远端无力。其余患者的近端肌无力与 LGMD2L 表型更为一致。没有特定的基因型/表型相关性。

临床变异性

彭蒂拉等人（2012） 观察到，具有 ANO5 突变的女性患者的表型始终比具有类似突变的男性更温和。在一个由 25 名突变携带者组成的队列中，包括 9 名女性和 16 名男性，其中大多数是芬兰人，尽管血清肌酸激酶升高并且肌肉活检样本中发现肌病，但没有一名女性出现临床可检测到的肌无力。与男性相比，他们的 MRI 脂肪退行性变化也较轻，血清肌酸激酶升高也较轻。女性表现为肌痛、运动不耐受、小腿肥大或孤立性高肌酸激酶血症。即使在同一家庭的同胞中，这些性别差异也很明显，并且没有特定的基因型/表型相关性。

▼ 测绘

通过 Linssen 等人报道的 2 个 Miyoshi 肌病家族的全基因组连锁分析（1998） 和 Jaiswal 等人（2007），博尔杜克等人（2010） 在染色体 11p14.3-cen 上 rs722490 和 rs509244 之间发现了一个名为 MMD3 的新基因座的连锁，累积 lod 得分大于 2.5。该位点与 LGMD2L 候选区域重叠。

▼ 分子遗传学

在患有 MMD3 的荷兰家庭的受影响成员中（Linssen 等人，1998），Bolduc 等人（2010） 鉴定出 ANO5 基因中的纯合突变（191dupA; 608662.0004）。两个患有三好肌病的芬兰兄弟（Jaiswal 等，2007）被发现在 ANO5 基因（R758C；608662.0006）中的另一个突变是纯合的。在 LGMD2L（611307） 家族的杂合状态下也观察到 191dupA 突变，证实这两种疾病是等位基因。患者肌肉活检的电子显微镜显示肌膜破裂，Bolduc 等人（2010） 假设膜修复存在缺陷。

▼ 发病机制

贾斯瓦尔等人（2007） 发现来自 2 名患有 Miyoshi 肌营养不良症 3 型芬兰兄弟的成纤维细胞在体外表现出膜修复缺陷。然而，细胞表现出正常的钙触发溶酶体胞吐作用，这被认为是膜伤口修复的一种机制，表明必须涉及另一种机制。