免疫缺陷63伴有淋巴细胞增殖和自身免疫； IMD63

白细胞介素 2 受体，β，缺乏
IL2RB 缺乏
CD122 缺乏症

有证据表明免疫缺陷 63 伴淋巴细胞增殖和自身免疫（IMD63）是由染色体 22q11 上的 IL2RB 基因（146710）纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的免疫缺陷 63（IMD63）是一种以免疫失调为特征的常染色体隐性遗传疾病。受影响的个体在婴儿期表现出某些免疫信号通路异常激活的特征，导致淋巴增殖、皮炎、肠病和高丙种球蛋白血症，以及免疫缺陷的特征，例如反复感染和对病毒感染（尤其是巨细胞病毒）的易感性增加。实验室研究表明 NK 细胞增多，表现出分化受损以及 T 细胞群或反应异常。有些患者可能会在童年时期死亡；造血骨髓移植是有疗效的（Zhang et al., 2019 总结）。

▼ 临床特征

费尔南德斯等人（2019）报道了 2 名兄弟姐妹，他们是塔吉克斯坦的近亲父母所生，患有复杂的免疫系统疾病。第一位患者在婴儿早期出现腹泻和发育迟缓，在两个月的免疫接种后病情恶化。胃肠道活检显示食管粘膜下淋巴增生、胃炎、十二指肠炎和结肠炎。他还患有播散性巨细胞病毒感染。其他特征包括湿疹性皮炎、食物过敏、淋巴细胞性间质性肺炎、EBV 病毒血症和直接库姆斯试验阳性。他受影响的妹妹出生时也出现类似的异常，包括 CMV 病毒血症和严重的自身免疫性溶血性贫血，但没有 EBV 感染。详细的免疫学检查显示 NK 细胞数量增加，特别是分化程度较低的 NK 细胞（CD56-bright），记忆 CD8+ T 细胞增加，调节性 T 细胞减少，以及与 IgG 水平增加相关的记忆 B 细胞数量增加。这些患者接受免疫抑制治疗，直到进行造血干细胞移植，这对于年龄较大的孩子来说是有效的，但对于年龄较小的孩子来说并不成功并且致命。

张等人（2019）报告了来自 4 个近亲家庭的 8 名患者，具有南亚、中东和东欧血统，IMD63。来自3个家庭（A、B、C家庭）的5名患者在婴儿期或幼儿期出现自身免疫和免疫缺陷的特征。临床表现包括腹泻和肠病引起的生长迟缓、淋巴细胞浸润性皮炎、肺炎、食物过敏、淋巴结肿大、肝脾肿大、自身免疫性溶血性贫血以及复发性耳部或尿路感染。所有患者均感染 CMV 或 EBV。一名 2 岁儿童因格雷夫斯病而患有甲状腺毒症。实验室研究显示循环免疫球蛋白增加、调节性 T 细胞减少、可变阳性自身抗体以及 IL2（147680）和 IL15（600554）水平升高。它们的 NK 细胞数量也增加，特别是 CD56-bright 子集，表明 NK 细胞分化受损。然而，细胞毒性效应蛋白穿孔素（170280）和颗粒酶 B（123910）的含量很高。两名患者的 CD8+ T 细胞水平较低，一名患者的 T 细胞增殖反应受损。其中三名患者在生命的最初几年就去世了。 1 名患者在造血干细胞移植后存活，1 名患者在接受利妥昔单抗治疗后 5 岁时仍存活。第四个家庭（D家庭）中有3名同胞在子宫内出现症状，包括宫内生长迟缓、胎动减少、羊水中出现皮肤样浮膜，符合自身免疫性脱屑性皮炎。其中一名患者早产，出生后2小时死亡；另外2例受影响的妊娠被终止。

▼ 遗传

张等人报道的 IMD63 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

费尔南德斯等人有 2 个兄弟姐妹，由近亲父母出生，来自塔吉克斯坦，IMD63（2019）在 IL2RB 基因中发现了一个纯合的 9-bp 缺失（c.665_673del），导致胞外基序（146710.0001）中 3 个保守残基的框内缺失（该蛋白质缺失的结果被给出为 pro222_gln225del 和 pro222_ser224del。）该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序的组合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。对患者 NK 和 T 细胞的分析显示，与对照组相比，IL2RB 的表面表达显着降低。与对照组相比，IL2（147680）和 IL15（600554）的血浆水平均升高，反映出受体反应受损，这与 NK 和 T 细胞中磷酸化 STAT5（601511）的数量不同程度增加有关。这些发现与 IL2/IL15 信号传导失调一致，并表明免疫细胞类型对突变有特异性反应。

在来自 4 个近亲血统的 8 名患有 IMD63 的患者中，Zhang 等人（2019）鉴定了 IL2RB 基因中的 3 种不同的纯合突变：错义突变（L77P; 146710.0002），根据细胞类型引KIAA等位效应；不同的错义突变（S40L；146710.0003），损害了对 IL2 的反应；以及无义突变（Q96X；146710.0004），导致功能完全丧失。携带 Q96X 变异的同胞具有最严重的表型，导致产前表型并在出生后不久死亡。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。与对照相比，表达突变的患者来源的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞以及 HEK293 细胞在下游 IL2 信号传导中表现出可变但特定的损伤，并且 STAT5 磷酸化降低。将野生型 IL2RB 转染到 L77P 突变患者的 T 细胞中可以部分挽救受损的 IL2 反应。张等人（2019）指出不同的免疫细胞对分子缺陷的反应不同。

▼ 动物模型

铃木等人（1995）通过将新霉素抗性框插入 IL2RB 基因的外显子 6 中，产生了 Il2rb 表达缺陷的小鼠，该基因编码接近跨膜区域的胞外结构域区域。来自两个孤立胚胎干细胞系的小鼠分别被培育为具有缺陷的纯合子，两个谱系显示出相同的总体外观。小鼠在出生后大约 3 周之前都表现出正常生长。 4周龄后，它们通常比正常或杂合的同窝仔鼠要小，并且具有异常的外观，其特征是毛发模糊、运动缓慢和外生殖器完全发育。死亡发生在大约 12 周时。在缺乏 IL2R β 链的小鼠中，T 细胞被自发激活，导致 B 细胞完全分化为浆细胞，并出现高血清浓度的免疫球蛋白 G1 和 E，以及导致溶血性贫血的自身抗体。显着的浸润性粒细胞生成也很明显。突变小鼠中 CD4+ T 细胞的耗竭挽救了 B 细胞，但粒细胞异常没有得到逆转。 T 细胞不会因多克隆激活剂而增殖，也无法引发抗原特异性免疫反应。因此，铃木等人（1995）得出结论，需要 Il2rb 来控制 T 细胞的激活程序、维持体内平衡和防止自身免疫。