NK6 同源基因 1； NKX6-1

NK6，果蝇，同源物，1
NKX6.1
NK 同源基因，家庭 6，成员 A
同源基因 6A，NK； NKX6A

HGNC 批准的基因符号：NKX6-1

细胞遗传学位置：4q21.23 基因组坐标（GRCh38）：4:84,491,985-84,499,292（来自 NCBI）

▼ 说明

在胰腺中，NKX6.1 是 β 细胞发育所必需的，并且是一种有效的双功能转录调节因子，可与靶基因启动子区域内富含 AT 的序列结合（Iype 等，2004）。

▼ 克隆与表达

同源框基因编码高度保守的 DNA 结合域，在细胞特异性分化和发育中发挥作用。井上等人（1997）克隆了人类NKX6A基因。它编码一个预测的 367 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与先前鉴定的仓鼠 NK 同源基因基因 Nkx6.1（Nkx6A）的蛋白质产物有 97% 相同，该基因在胰岛 β 细胞系中表达。

桑德等人（2000）指出胚胎小鼠 Nkx6-1 在腹侧神经管内的大多数祖细胞中广泛表达。利用免疫细胞化学和原位杂交，他们发现 Nkx6-1 在大约胚胎第 8.5 天（E8.5）时在小鼠脊髓和尾侧后脑中表达。它在 E9.5 时在整个神经管腹侧三分之一处表达，并且 Nkx6-1 的表达持续到至少 E12.5。 Nkx6-1 由产生运动神经元以及 V2 和 V3 中间神经元的腹侧祖细胞表达。 Nkx6-1 也在腹侧脊髓侧翼的中胚层细胞中表达。

▼ 基因结构

井上等人（1997）发现人类 NKX6.1 的编码区由 3 个外显子组成，跨度约为 4.8 kb。

▼ 测绘

井上等人（1997）通过荧光原位杂交将NKX6.1基因定位到染色体4q21.2-q22。

Gross（2016）根据 NKX6-1 序列（GenBank AH007313）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NKX6-1 基因对应到染色体 4q21.23。

▼ 基因功能

艾佩等人（2004）在 NKX6.1 基因中鉴定出近端 β 细胞特异性增强子（PBE）元件，该元件在大鼠、小鼠和人类之间完全保守。 PBE 由包含 AT 的序列组成，两侧是富含 GC 的序列。小鼠 Nkx6.1 通过与该元件中富含 AT 的序列直接相互作用，强有力地激活转录。通过电泳迁移率变动测定，Iype 等人（2004）表明Nkx6.1在体外结合PBE，并且通过染色质免疫沉淀测定，他们表明Nkx6.1在小鼠β细胞系体内天然地占据该区域。米尔米拉等人（2000）证明，当靶基因的增强子区域（例如 INS，（176730））包含分离或串联的 TAAT 或 ATTA 同源域结合位点时，Nkx6.1 直接与 DNA 结合，并通过涉及其 N 末端结构域的相互作用抑制转录。相比之下，Iype 等人（2004）表明，当 Nkx6.1 等基因本身在富含 GC 的区域附近含有 ATTT 同源域结合位点时，Nkx6.1 通过涉及其 C 端结构域内的酸性序列的相互作用来激活转录。艾佩等人（2004）得出结论，Nkx6.1 是一种双功能转录因子，在 β 细胞分化过程中维持其自身基因的表达，同时影响更广泛的基因抑制事件。

希斯勒等人（2005）发现大鼠 Nkx6.1 抑制胰高血糖素表达并控制胰腺 β 细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

在成熟的胰腺 β 细胞中，Nkx6.1 增强增殖、葡萄糖刺激的胰岛素分泌和存活。核受体 Nr4a1（139139）和 Nr4a3（600542）对于 Nkx6.1 介导的增殖是必需的，而 VGF（602186）是增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌和细胞对凋亡刺激的抵抗力所必需的。 Ray 等人使用大鼠 β 细胞系（2016）确定 Nkx6.1 介导的 Nr4a1、Nr4a3 和 VGF 上调依赖于转录因子 c-Fos（FOS; 164810），它与 c-Jun（JUN; 165160）异二聚化形成激活蛋白 - 1（AP1）复合物。 c-Fos 敲低阻碍了 Nkx6.1 介导的 β 细胞增殖和胰岛素分泌。

▼ 动物模型

桑德等人（2000）以预期的孟德尔频率获得了 Nx6-1 -/- 小鼠，但突变体在出生后不久就死亡，并且仅在触觉刺激下才表现出运动。 Nkx6-1 -/- 脊髓显示神经元祖细胞的身份从腹侧到背侧的转换，以及从腹侧神经管出现的神经元亚型的身份的相应转换。运动神经元和 V2 中间神经元的生成显着减少，并且更背侧的 V1 中间神经元亚型的生成出现腹侧扩张。桑德等人（2000）得出结论，NKX6-1 对于中枢神经系统的区域模式和神经元命运决定至关重要。

Vallstedt 等人使用复合突变小鼠胚胎（2001）发现Nkx6-1和Nkx6-2对V0脊髓中间神经元的产生具有同等的抑制作用。 Nkx6-1和Nkx6-2也显示出累加效应，较高或较低的Nkx6总含量将祖细胞引导至不同的中间神经元或运动神经元细胞命运。