细胞色素 c 氧化酶，亚基 6A1; COX6A1
细胞色素 c 氧化酶，亚基 VIa，多肽 1
COX6A，肝脏； COX6AL
HGNC 批准的基因符号：COX6A1
细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:120,438,113-120,440,730（来自 NCBI）
▼ 说明
哺乳动物细胞色素 c 氧化酶（COX） 是一种多聚蛋白复合物，包含 13 种不同的多肽，其中 3 种由线粒体基因组编码，其余 10 种由核基因编码。 COX是呼吸链的末端酶，编码所有亚基的mRNA的表达在发育过程中会发生变化。有关 COX 的更多信息，请参阅 123870。
▼ 克隆与表达
施勒夫等人（1988） 克隆大鼠 Cox6a1 和 Cox6a2（602009）。大鼠组织Northern印迹分析显示，Cox6a2仅在心脏和骨骼肌中表达，而Cox6a1在肝、肾、脑和心脏中表达，在肌肉中表达较弱。
Fabrizi 等人通过使用大鼠 COX VIa cDNA 筛选肝脏和内皮细胞文库（1989）分离出人COX VIa cDNA。预测的 86 个氨基酸的人类蛋白分别与大鼠肝脏 COX VIa 和大鼠心脏 COX VIa（COX6A2） 具有 87% 和 51% 的同一性。
通过基因组序列分析，Wong-Riley 等人（2000） 确定 COX6A1 基因编码一个 109 个氨基酸的前蛋白，其中包含一个 24 个氨基酸的前序列，后面跟着一个 85 个氨基酸的成熟蛋白。他们从大脑 cDNA 文库中分离出全长 COX6A1 cDNA。大脑 cDNA 编码的成熟蛋白质与肝脏 cDNA 编码的蛋白质相同。使用人脑 cDNA 对猴脑切片进行原位杂交，检测到所有检查脑区域的神经元细胞体染色。在小脑中，浦肯野细胞体被密集标记，颗粒细胞层的一些高尔基细胞和分子层的篮/星状细胞也被密集标记，而颗粒细胞仅被轻微标记。在初级视觉皮层中，COX6A1 mRNA 定位于各层神经元细胞体。成年猴子的单眼脉冲阻滞诱导视觉神经元中 COX6A1 mRNA 的下调，表明 COX6A1 受到神经元活动的调节。
▼ 基因结构
黄-莱利等人（2000）确定COX6A1基因含有3个外显子。它表现出管家基因的几个特征，包括富含 GC 的 5 素末端；尽管存在 2 个潜在的 CCAAT 序列，但没有紧密相连的 TATA 框；多个转录起始位点；以及多个转录因子的结合位点，包括 Sp1（189906）、NRF1（600879）、NRF2（GABPA；600609） 和 YY1（600013）。
▼ 测绘
嘿等人（1997） 分离出与 COX6A1 基因相对应的 Zeneca YAC。设计了区分 COX6A1 及其假基因（COX6A1P） 的 PCR 引物。体细胞杂交分析和原位杂交表明COX6A1定位于染色体6p21，COX6A1P定位于染色体1p31.1。
Merante 等人通过肝脏基因组 DNA 的 Southern 印迹分析和文库筛选（1997）总共鉴定了4个COX6AL相关序列，其中至少3个是假基因。利用原位杂交和体细胞杂交分析，他们将 COX6AL 相关序列对应到染色体 12q24.3 和 6p21.1。梅兰特等人（1997）确定6号染色体上有2个COX6AL相关序列，其中至少1个是假基因。
通过基因组序列分析，Wong-Riley 等人（2000）确定表达的COX6A1基因位于染色体12q24.2上的CpG岛。他们在染色体 7q21 和 7q31-q32 上发现了另外 2 个 COX6A1 假基因。
▼ 分子遗传学
Tamiya 等人在来自 2 个无关近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性中间型夏科-马里-图思病 D（CMTRID; 616039） 的日本患者中（2014） 在 COX6A1 基因（602072.0001） 中发现了纯合 5-bp 缺失。通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的突变与两个家族中的疾病分离，但单倍型分析并未表明创始人效应。
▼ 动物模型
田宫等人（2014） 发现 Cox6a1 缺失的小鼠存在行走困难。组织学检查显示坐骨神经变薄和神经源性肌肉变化，包括小角纤维和小团萎缩。电生理学研究表明，与对照组相比，运动神经传导速度延迟。肝细胞中COX活性和ATP含量降低。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 腓骨肌萎缩症，隐性中度 D
COX6A1，5-BP DEL
Tamiya 等人在来自 2 个无关近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性中间型夏科-马里-图思病 D（CMTRID; 616039） 的日本患者中（2014） 在 COX6A1 基因第三个外显子附近的内含子 2 剪接元件内的嘧啶束中发现了 5 bp 缺失（c.247-10_247-6delCACTC, NM_004373.3）。通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的突变与两个家族中的疾病分离。在来自不同种族的 1,452 条对照染色体中未发现该突变。单倍型分析表明，该突变在两个家族中孤立发生，可能代表了一个突变热点。患者细胞中 COX6A1 mRNA 和蛋白质的水平显着降低，这与潜在的无义介导的 mRNA 衰减一致。患者细胞中的线粒体 COX 活性和 ATP 含量也降低。
拉苏托娃等人（2015） 在一名 37 岁捷克裔女性中鉴定出相同 5 bp 缺失的纯合性，他们将其称为 c.247-7_247-3delCACTC（c.247-7_247-3delCACTC, NM_004373.2）患有严重的弥漫性轴突神经病。据了解，她的父母之间没有亲属关系。单倍型分析显示，与 Tamiya 等人报道的日本病例相比，单倍型有所不同（2014），表明这是一个突变热点。
