磷脂酶 A2，IIA 组； PLA2G2A

磷脂酶 A2，滑液； PLA2S； PLAS1
磷脂酶A2多肽B； PLA2B
MIN-1 的修饰符，小鼠，同系物；MOM1

HGNC 批准的基因符号：PLA2G2A

细胞遗传学位置：1p36.13 基因组坐标（GRCh38）：1:19,975,431-19,980,434（来自 NCBI）

▼ 说明

磷脂酶 A2（PLA2）水解磷酸甘油酯的 sn-2 脂肪酸酰酯键，释放游离脂肪酸和溶血磷脂。它们在多种细胞过程中发挥着重要作用，包括磷脂的消化和代谢，以及炎症反应前体的产生。 PLA2G2A 属于 PLA2 II 组，由需要钙离子催化的低分子量胞外酶组成（Dennis，1994）。

▼ 克隆与表达

滑液和血浆磷脂酶 A2 水平升高与炎症性关节炎的活动相关。塞哈默等人（1989）表征了关节炎滑液中多种形式的磷脂酶 A2。

Seilhamer 等人通过对从人类滑液中获得的肽进行 N 端测序，然后筛选从腹膜渗出液细胞制备的基因组文库和 cDNA 文库（1989）获得了全长PLA2G2A cDNA。推导的蛋白质包含一个 20 个氨基酸的信号序列，后面是一个 124 个氨基酸的成熟肽，计算得出的分子量约为 14 kD。该蛋白具有 II 型 PLA2 的特征，包括保守的催化残基和 Ca（2+）结合环。 Northern 印迹分析在发炎的人类滑膜组织和腹膜炎患者的腹膜渗出细胞中检测到 0.8 kb 的转录物，但在 2 个活化的人类早幼粒细胞系中未检测到。在猪空肠、胰腺和脾脏或大鼠肝脏中未检测到 Pla2g2a 的表达。

约翰逊等人（1990）纯化并克隆了人类 PLA2G2A，它编码类风湿性关节炎滑液中表达的 PLA2 的主要形式。 PLA2G2A 是 II 型 PLA2 家族的成员，该家族包括在蝰蛇类蛇毒中发现的炎症性 PLA2。约翰逊等人（1990）表明滑液中磷脂酶 A2 存在多样性，这显然与 PLA2G2A 基因的选择性剪接有关。

▼ 基因家族

PLA2 构成了在序列、功能、定位和二价阳离子需求方面多样化的酶家族。 Dennis（1994）在一篇评论中指出，根据 PLA2 的大小、结构和对二价阳离子的需求，PLA2 可以分为至少 5 类。 I、II 和 III 组均含有所谓的分泌形式的 PLA2，它们是低分子量的细胞外酶，需要钙离子进行催化。 IV 族和 V 族含有胞质形式的 PLA2，其具有高分子量，并且仅在 IV 族 PLA2 的情况下需要钙离子。 PLA2G2A属于PLA2组II。

▼ 基因功能

塞哈默等人（1989）证明表达人 PLA2 的猿肾细胞将 PLA2 活性分泌到培养基中。

Haapamaki 等人推测 PLA2G2A 在溃疡性结肠炎发病机制中的作用（参见 266600）（1997），他证明了溃疡性结肠炎患者发炎结肠粘膜的化生潘氏细胞和柱状上皮细胞中 PLA2G2A 基因的表达。在同一患者的其他组织中，或者通过 Northern 印迹分析，在无病对照的结肠活检中未检测到表达。哈帕马基等人（1997）假设溃疡性结肠炎活动期期间 PLA2G2A 的腔内分泌是一种宿主防御机制。

梁等人（2002）使用代表大约 30,300 个基因的 cDNA 微阵列分析了人类胃癌的基因表达模式。 PLA2G2A 的表达与患者存活率显着相关。通过使用定量 RT-PCR，在一组孤立的患者样本中证实了这一观察结果。除了其潜在的诊断和预后意义之外，该结果表明 PLA2G2A 的活性可能抑制人胃癌的进展或转移。

▼ 基因结构

塞哈默等人（1989）确定 PLA2G2A 基因包含 5 个外显子，跨度 4.6 kb。上游区域包含 TATA 样序列和 CCAAT 框。

▼ 测绘

马沙拉尼等人（1988）描述了与胰腺PLA2基因同源的基因的RFLP（PLA2G1B；172410）。塞哈默等人（1988, 1989）通过与来自人类-啮齿动物杂交体的 DNA 杂交，将这个基因（他们将其标记为 PLA2L）分配到 1 号染色体上。约翰逊等人（1990）将 PLA2G2A 基因定位到染色体 1p35。

Dobbie 等人在大型家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100）家族中，患者具有相同的种系突变，但表现出明显不同的疾病特征（1997）研究了人类染色体 1p36-p35 的区域，该区域与含有 Mom1 基因的鼠 4 号染色体区域同源（参见动物模型）。他们寻找 14 个微卫星标记中的每一个与结肠息肉病患者结肠外症状的发展之间的联系。根据修饰位点的遗传模式，标记 D1S211 和 D1S197 观察到最大 lod 得分，分别达到 2.08 和 1.77。在一个大的 FAP 家族中获得的观察值被认为支持该染色体区域内的表型修饰基因座。

▼ 分子遗传学

为了检验 PLA2G2A 基因改变与 FAP 小鼠模型（参见动物模型）中所证明的人类肿瘤发展之间相关性的假设，Nimmrich 等人（1997）对 14 名 FAP 患者和 20 名散发性结直肠癌患者（114500）进行了种系和体细胞 PLA2G2A 基因突变筛查。患有 FAP 的个体均未表现出 PLA2G2A 种系改变。然而，在 1 名结直肠癌患者中观察到杂合种系突变（172411.0001）；野生型等位基因在该患者的肿瘤中体细胞丢失。

▼ 动物模型

Min-1 基因座的修饰符

莫泽等人（1990）发现了一种名为 Min（多发性肠肿瘤）的显性、完全渗透性小鼠突变，其导致的表型与家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100）非常相似。 Min 突变的杂合子发育出许多肠道和结肠腺瘤，其形态与 FAP 中所见的腺瘤相似。如果不及时治疗，腺瘤最终会成为局部侵袭性的（Moser et al., 1992）。此外，大约 10% 的混血背景的 Min/+ 女性会出现自发性乳腺腺棘皮瘤或腺癌（Moser 等，1993）。敏的纯合子在子宫内死亡。 Min 小鼠在 FAP 基因的小鼠同源物中携带无义突变（Su 等人，1992）。在威斯康星大学 William Dove 的实验室中发现并表征了 Min 突变，注意到 Min/+ 小鼠肠道肿瘤的数量受到遗传背景的强烈影响：C57BL/6J-Min/+ 小鼠平均有 29 个肿瘤，而 AKR 小鼠的 Min/+ F1 后代平均只有 6 个肿瘤。这一发现表明 AKR 菌株携带的等位基因以显性方式改变 Min 的致瘤作用。迪特里希等人（1993）将假定的修饰基因（称为 Mom1（Min-1 的修饰符））对应到小鼠 4 号染色体的远端部分。在 2 个不同的种内回交中，Mom1 的等位基因变异似乎控制了肿瘤数量中约 50% 的遗传变异。超过 14 的累积对数值支持该映射。 Mom1被发现位于与人类染色体1p36-p35同线性保守的区域，该区域是多种人类肿瘤（包括结肠肿瘤）中频繁体细胞杂合性丢失的区域。

麦克菲等人（1995）在小鼠中鉴定出 Mom1 的候选基因。分泌型 II 型磷脂酶 A2（Pla2s）基因显示与 Mom1 位于同一区域，并且等位基因类型和肿瘤易感性之间显示 100% 的一致性。表达和序列分析表明，Mom1 敏感菌株很可能没有 Pla2s 活性。麦克菲等人（1995）将结果解释为表明 Pla2s 通过改变肠隐窝内的细胞微环境而充当息肉数量的新型调节剂。人类的同源基因 PLA2G2A 对应到 1p35 的一个与远端小鼠 4 号染色体同源的区域。作者表示，目前尚不清楚肿瘤细胞中 PLA2G2A 的缺失如何导致人类肿瘤形成。一种可能性是，遗传相同突变的 FAP 家族成员中发现的腺瘤数量不同，反映了 PLA2G2A 的参与。肿瘤负荷的变化可能归因于不同 PLA2G2A 等位基因的分离。人口调查有助于确定 PLA2G2A 等位基因变异的程度，以及识别有患肠癌风险的个体。小鼠 Pla2s 被鉴定为肠息肉形成的主要调节剂的候选者，可能提供高脂肪饮食与结肠癌发病率增加之间缺失的联系。

科米尔等人（1997）提供了有关 PLA2G2A 在抵抗肠道肿瘤发生中的作用的进一步证据。他们报告说，在小鼠中过表达 Pla2g2a 的粘粒转基因导致肿瘤多样性和大小减少，与 Mom1 抗性等位基因的单个拷贝所带来的效果相当。因此，他们得出结论，这种分泌性磷脂酶可以提供主动的肿瘤抵抗能力。 Pla2g2a 与 Mom1 的结合因此经受住了强有力的功能测试。这项工作可能代表了哺乳动物多态性数量性状基因座（QTL）的成功鉴定。

Dragani 和 Manenti（1997）回顾了在啮齿类动物中定义抗癌易感性和抗癌基因的其他工作。这种现象在小鼠肺癌模型中观察到，其中 Pas1 基因座的促肿瘤作用因 Par 耐药基因座的存在而下调。在大鼠中，被认为是由肝癌敏感性位点 Hcs 引起的肿瘤，由于同时存在的耐药性（Hcr）位点而无法生长。

Nadeau（2001）回顾了小鼠和人类的修饰基因，并指出 Dietrich 等人的经典论文（1993）确定了人类的药理学相关途径。

Mom1 基因座是第一个被定位为特定增强子诱导突变修饰剂的基因座，即种系 APC 基因突变的修饰剂（参见 611731），其诱导肠道肿瘤发生（Dietrich 等，1993）。 Dragani（2003）回顾了接下来10年的进展，在此期间，已经绘制了100多个癌症修饰因子，并鉴定了4个强候选基因，其中1个是PLA2G2A。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 结直肠癌
PLA2G2A、2-BP DEL、NT1119

Nimmrich 等人在一名 80 岁女性结直肠癌患者（114500）的血液样本和正常结直肠组织中（1997）在 PLA2G2A 基因外显子 3 的基因组位置 1119（密码子 48）处发现杂合 2-bp 缺失。假设基因剪接正常，这种移码缺失预计会导致外显子 4 中密码子 67 处过早停止。在患者的肿瘤中证实了野生型 PLA2G2A 序列的体细胞丢失。该肿瘤被诊断为晚期转移癌，携带 p53（191170）杂合突变和 DCC 基因（120470）体细胞单等位基因缺失。 PLA2G2A 种系突变并未遗传给正常的 58 岁儿子。